第三十八章 抗菌药物概论

第三十八章抗菌药物概论GeneralConsideration

抗微生物药（antimicrobialdrugs）用于治疗病原微生物感染性疾病的药物；能抑制和杀灭病原微生物；对人体细胞没有损害；主要有抗菌药物（antibacterialdrugs）抗真菌药(antifungaldrugs)和抗病毒药（antiviraldrugs）。抗菌药物概论

抗菌药物概论化学治疗(chemotherapy)

对所有病原体，包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗。

抗菌药物概论化疗药物治疗病原体所致疾病，应注意宿主机体、病原体和药物三者之间在防治疾病中的相互关系。Drug

机体细菌抗病力致病力抗菌作用体内过程Fig.40-1therelationshipofHost-Drug-Pathogeninchemotherapy耐药性不良反应

抗菌药物概论第一节抗菌药物的发展简史和常用术语

化疗药物发展简史古希腊人用雄蕨（malefern）作为肠道驱虫药。古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病,我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记载。16世纪水银被用于治疗梅毒。17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾，这些均是最早的化学治疗。

化疗药物发展简史1935年德国学者Domagk报道红色染料百浪多息(Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用。1929Fleming（1929）发现了青霉菌培养液的抗菌作用。1940年Florey和Chain继Fleming（1929）之后，提炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病的化学治疗，由此开创了抗生素“黄金年代”。

化疗药物发展简史60年代以来半合成抗生素的研究成为热门,典型的代表是β-内酰胺类通过结构改造，获得第二、第三和第四代头孢菌素。70年代以后的喹诺酮类与80年代新的大环内酯类的出现，是抗生素治疗进入了新的时代。

常用术语抗菌谱（antibacterialspectrum）抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药

对多种病原微生物有效的抗菌药。窄谱抗菌药

仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药。

常用术语化疗指数（chemotherapeuticindexCI）评价化学治疗药物有效性与安全性的指标。化疗指数:LD50/ED50或LD5/ED95。化疗指数越大，表明该药物的毒性越小。常用术语抑菌药（bacteriostaticdrugs）

抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌的作用。如四环素类、红霉素类杀菌药（bactericidaldrugs）

不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且

具有杀灭细菌的作用。青霉素类，头孢类，氨基糖苷类最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）

在体外培养细菌18-24小时后能抑制培养基内病原菌

生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）

能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少

99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。常用术语

常用术语抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。常用术语首次接触效应（firstexposeeffect）

是抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。

第二节抗菌药物的作用机制

干扰病原体的生化代谢影响其结构和功能失去正常生长繁殖的能力抑制或杀灭病原体抗菌药的作用机制（一）干扰细菌细胞壁的合成(inhibitionofsynthesisofcell

wall)（二）改变胞浆膜的通透性(interferedthepermeabilityof

theplasmamembrane)

（三）抑制蛋白质的合成(modificationofproteinsynthesis)（四）影响核酸代谢(modificationofnucleicacid/DNA

synthesis)

（五）影响叶酸代谢(interferethefolicacidmetabolism)(一)干扰细菌细胞壁的合成(inhibitionofsynthesisofcellwall)细菌细胞壁的特点：细菌细胞壁位于细胞浆膜之外，人体细胞不具有；维持细菌细胞外形完整的坚韧结构，细胞壁的主要成分为肽聚糖又称黏肽；革兰阳性菌细胞壁坚厚，多糖肽含量大约50%-80%，菌体内渗透压高。(一)干扰细菌细胞壁的合成(inhibitionofsynthesisofcellwall)细菌细胞壁的特点：革兰阴性菌细胞壁比较薄，多糖肽仅占1%~10%，类脂质较多，占60%以上。菌体内渗透压低。革兰阴性菌细胞壁与阳性菌不同。在肽聚糖层具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖肽层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障。Gram-positivebacteriaGram-negativebacteria干扰细菌细胞壁的合成青霉素类、头孢菌素类通过抑制细胞壁的合成而发挥作用。作用机制之一是与青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制转肽作用，阻碍了多糖肽的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。（二）改变胞浆膜的通透性多肽类抗生素如多粘菌素E(polymyxins)，含有多个阳离子极性基团和一个含有脂肪酸直链肽，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损。抗真菌药物多烯类的两性霉素B能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细胞死亡。（三）抑制蛋白质的合成细菌核糖体的沉降系数与人体细胞的核糖体的沉降系数不同。

细菌：70S，可解离为50S亚基和30S两个亚基；人体：80S，可解离为60S和40S两个亚基。（三）抑制蛋白质的合成人体细胞的核糖体与细菌核糖体的生理、生化功能不同，抗菌药物能选择性影响细菌蛋白质的合成而不影响人体细胞的功能。抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的起始、肽链延伸及合成终止三阶段。（四）影响核酸代谢喹诺酮类抑制DNA回旋酶(gyrase)，抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录。利福平特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成。(五)影响叶酸代谢细菌不能利用环境中的叶酸，而必须利用对氨苯甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。磺胺类和甲氧苄啶可分别抑制叶酸合成过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，影响细菌体内的叶酸代谢，导致细菌生长繁殖不能进行。第三节细菌耐药性

（一）细菌耐药性的产生细菌耐药性(bacterialresistance)又称抗药性是细菌对抗生素不敏感的现象。细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，产生了耐药性。（二）耐药性的种类固有耐药（intrinsicresistance）（天然耐药性）获得性耐药（acquiredresistance）细菌固有耐药性的特点：是由细菌染色体基因决定；代代相传；不会改变。耐药的机制获得性耐药由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，

通过改变自身的代谢途径，使其不被抗

生素杀灭。细菌的获得性耐药特点：因不再接触抗生素而消失；

也可由质粒将耐药基因转移给染色体而代

代相传，成为固有耐药。（三）耐药的机制1.产生灭活抗菌药物的酶。2.抗菌药物作用靶位改变。3.改变细菌外膜通透性。4.影响主动流出系统。1.产生灭活抗菌药物的酶β-内酰胺酶：（β-lactamase）由染色体或质粒介导。对β-内酰胺类抗生素耐药主要是细菌产生的β-内酰胺酶使β-内酰胺环裂开而使该抗生素丧失抗菌作用。1.产生灭活抗菌药物的酶氨基苷类抗生素钝化酶：（aminoglycosidemodifyingenzyme）细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用。其它酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicolacetyltransferase,CAT）灭活氯霉素；产生酯酶（esterase）灭活大环内酯类抗生素；金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶（nucleotidyltransferase）灭活林可霉素。2.抗菌药物作用靶位改变①由于与抗生素结合靶蛋白的改变；②细菌与抗生素接触之后产生一种新的靶

蛋白；③靶蛋白数量的增加。3.改变细菌外膜通透性