呋喃酮的合成解析

2(5H)-呋喃酮的合成陈安会化学化工学院科学教育专业级指导教师:刘全忠摘要：2(5H)-呋喃酮是许多重要天然产物的基本构造单元，同时也是有机合成中的一类重要中间体。由于其内酯环的构造片段曾出现在某些抗病毒药品或其前体构造中，因此它的合成含有十分重要的价值。杂环化合物的研究也是当今药品研究中最具活力的领域之一，由于其衍生物含有广泛的生物活性，因而在医药和农药中有着广泛的应用。本文重要对其性质和合成办法进行研究。核心词：2-（5H）-呋喃酮；性质；合成Thesyntheticof2(5H)–furanoneChenAnhuiGrade,ScienceEducationspecialty,CollegeofChemistryandchemicalengineering,Directedby:LiuQuan-ZhongAbstract:2(5H)-furanonewidelypresentinavarietyofbiologicallyactivenaturalproductsareutilizedasvaluablesyntheticintermediates,andthecompoundisveryimportantforthatthelactonemotifispresentinnaturalproductsaswellasorganicsyntheticintermediates.Manylactonesalsoexhibitbioactivitiesandpharmarcuticalactivities.Hereinthesynthesisof2(5H)-furanonefromfuralehydewasdescribed.Keywords:2(5H)–furanones;Properties;Synthesis1前言2(5H)-呋喃酮是五元杂环类化合物，又名γ-羟丁烯酸内酯，其3，4，5位都能够存在取代基，并且还能形成稠环，特别[3，4]位易于同苯环稠和。含有2(5H)-呋喃酮构造的化合物广泛存在于天然产物中，研究发现这类化合物有广泛的生物活性，如抗菌、抗真菌、抗炎、抗病毒、抗癌等活性,近年来又发现其含有克制细菌群体感应（quorumsensing；QS）的活性。随着研究的进一步，2（5H）-呋喃酮类化合物体现出了潜在的药用价值和其它工业价值，因此这类化合物的合成办法受到重视和关注。近年来，2（5H）-呋喃酮类化合成新办法的报道较多。根据合成方略不同重要能够分为两大类：一类是先引入取代基,最后一步发生成环反映合成2（5H）呋喃酮环；另一类则先合成五元内酯环，然后在五元内酯环上引入多个取代基，合成一系列衍生物。现在最新研究的合成呋喃酮环的办法有下列几个：1先引入取代基再成环法1.1由金属催化剂介导的合成办法由于金属催化剂的快速发展,应用金属催化剂合成2（5H）-呋喃酮类化合物的文献报道较多，不同的研究小组不仅在金属催化剂的选择上各有特色，并且在起始原料的选择上都有所不同，显现出这类办法的优势。从而高效率、高产率地合成2(5H)-呋喃酮类化合物，其中把催化的合成办法最为惯用。麻生明等用二氯化钯作为催化剂，2，3-联烯酸和烯基卤代物的偶联环化反映，反映通过了二价钯催化的氧钯化-碳钯化,重复地去氢化/钯氢化及β-脱卤钯化反映生成2（5H）-呋喃酮类化物。如：麻生明等发明一种合成2(5H)-呋喃酮化合物的新办法，即2,3-联烯酸在碘或卤化铜作用下经关环反映和羟基化反映合成一系列2（5H）-呋喃酮化合物。此办法含有下列优点：（1）原料易得，操作简朴，后解决方便；(2)反映收率较高；(3)易于工业化生产。在I2的催化下，将联烯酸酯氧化成呋喃酮类化合物时，溶剂的选择非常重要。通过不停的探索与改善，发现以[V(乙腈)/V(水)=1:5]为溶剂，室温下反映,能使产率大幅提高，最高达成94%。(表1)Ma等发明了一种“一锅法”合成5-烷基-2(5H)-呋喃酮的办法。起始原料为醛和3-硝基丙酸甲酯，反映在乙酸乙酯中进行,以AmberlystA-21为催化剂，先发生Henry反映,后经环合、消去得到5-取代2(5H)-呋喃酮，产率达成60%~90%。2先成环再引入取代基法张熊禄等发现一种将糠醛转化为2（5H）-呋喃酮的新办法,即运用微波辐射的办法,在通入氧气的条件下：将糠醛()氧化成5-羟基-2（5H）-呋喃酮，并用手性助剂天然薄荷醇与之反映，合成5-（1-氧基）-2（5H）-呋喃酮，反映条件温和，产率60%。用此办法能够合成2（5H）-呋喃酮环后能够进行取代生成多个呋喃酮类化合物。22（5H）-呋喃酮的性质2.12（5H）-呋喃酮的物理性质CAS：497-23-4分子式：C4H4O2分子质量：84.07构造式：中文名称：2(5H)-呋喃酮；γ-巴豆酰内酯;英文名称：2(5H)-Furanone2-Butenoicacid,4-hydroxy-,.gamma.-lactone,2-Butenoicacid.Gamma.–lactonedelta.,.alpha.beta.-Butenolide2-Buten-4-olide.gamma.-Crotolactone宏观物理性质熔点4-5°C(lit.)沸点86-87°C12mmHg(lit.)密度1.185g/mLat25°C(lit.)药理作用食欲克制剂-用来减少食欲。免疫克制剂，克制免疫机制的行动功效化。2.22（5H）-呋喃酮的化学性质2（5H）-呋喃酮类化合物(，不饱和丁内酯)广泛存在于有生理活性的天然产物中，构成了一系列重要的含氧杂环的天然产物。这一类化合物诸多含有很强的生理活性，在药品化学和日用化工方面有着广阔的应用前景。同时，2（5H）-呋喃酮化合物分子构造中有多个活化官能团反映位点，有的尚有一种不对称碳原子，其潜在的反映性能使它们在有机合成及多个不对称研究中也有很高的运用价值，因此，2（5H）-呋喃酮类化合物的合成研究近年来已成为有机化学的一种研究热点。作为含α，β不饱和环丁内酯构造的多官能团化合物，2(5H)-呋喃酮类化合物能够通过多个反映得到五元环α-取代、β-取代、α-β-取代和γ-取代产物，其中2（5H）-呋喃酮与含氮亲核试剂的反映近年来特别引人注目。2.2.1环上-β取代产物自从Feringa等于1988年初次合成了手性源(R)-(-)-γ-[(1R)-孟氧基]2(5H-呋喃酮(1a)以来，更多的2(5H)-呋喃酮手性源(如2a，3a，3b等)相继被开发(Scheme1)-孟氧基是一种良好的手性辅助基，亲核试剂与光学纯)γ-[(1R)-孟氧基]-2(5H)-呋喃酮Michael加成时，总是从空间位阻小的方向，即孟氧基的背面加成。体现出很强的立体控制性，加成产物体现出较好的光学收率(普通de>98％)。由于酸性条件下光学纯2-(5H)-呋喃酮会部分外消旋化，故碱性体系是该加成反映的先决条件，但具体的反映条件随着亲核试剂的不同而有。2(5H)-呋喃酮的Michael加成反映。手性源(R)-(-)-γ-[(1R)-孟氧基]-2(5H)-呋喃酮(1a)与含氮亲核试剂发生Michael加成反映，由此生成含有新手性中心的β-胺基-2(5H)-呋喃酮的衍生物。例如，早在1989年，Feringa等研究la与一级、二级胺的Michael加成反映时发现，当溶剂为CH2C12或DMF时，反映效果更佳，反映仅需0．5～2h，收率较高。但当亲核试剂上有较大的取代基时，反映时问需延长至8h。另外，胺基取代基中含有氧原子时，产物的分离产率明显减少。2.2.2环上α,β-取代产物Michael加成一分子内取代反映α位卤代的2(5H)-呋喃酮也可与胺发生加成一消除反映，得到β-胺代-2(5H)-呋喃酮。但是，变化原料的投料比，特别是当原料呋喃酮与胺的比例为2：l时，却发生了串联的氮亲核试剂加成一碳亲核试剂加成-分子内亲核取代反映，最后高效率地得到含有螺环构造的α,β-取代双丁内酯环衍生物。[3+2]偶极环加成硝酮是常见的双亲核中心的含氮亲核试剂，可与2(5H)-呋喃酮进行l，3-偶极环加成，生成呋喃酮环上α，β取代的产物。例如，1a与硝酮在甲苯中回流16h，到endo与exo两种产物，其中以exo产物13a为主(Eq.9)。但是，当2(5H)-呋喃酮)γ位空间位阻减小或无时，其与硝酮反映的选择性有减少的趋势。与硝酮的构造类似，重氮甲烷、腈氧化物也有双亲核中心，因此都可与1a进行[3+2]环加成反映。除重氮甲烷的反映外，其它环加成产物都是立体专一性的endo构型。由于活性不同，与α位，β位相比，2(5H)-呋喃酮的γ位普通不易与含氮亲核试剂作用。另外，2(5H)-呋喃酮的l-位上的氧还可被氮原子所取代，如粘氯酸和伯胺以NaBH(OAc)3为还原剂，通过“一锅煮”可合成系列吡咯酮衍生物，产率最高可达92％。后来，Sato等以α-甲基吡啶-硼烷为还原剂，水为溶剂，对其进行了绿色化学方面的改善。实验部分实验试剂名称规格生产厂家呋喃甲醛分析纯AR国药集团化学试剂有限公司二氯甲烷分析纯AR成都科龙化工试剂厂甲酸分析纯成都市科龙化工试剂厂N,N-二甲基乙醇胺分析纯成都市克隆化工试剂厂无水硫酸钠分析纯成都市克隆化工试剂厂偏重亚硫酸钠分析纯天津市塘沽鹏达化工厂双氧水分析纯重庆市茂业化学试剂有限公司实验操作环节3.2.1重蒸甲酸取20ML的甲酸与蒸馏烧瓶中，在不大于-0.1MPa的条件下对其进行蒸馏，收集20-220C时的馏分。3.2.2重蒸甲醛取25ML的甲醛于蒸馏烧瓶中，在不大于-0.1MPa的条件下对其进行蒸馏，收集60-610C时的馏分。3.2.3重蒸N,N-二甲基乙醇胺取10MLN,N-二甲基乙醇胺于蒸馏烧瓶中，在不大于-0.1MPa的条件下对其进行蒸馏，收集41-420C时的馏分。3.2.42（5H）-呋喃酮的合成实验器材的准备：实验需一种500mL的三颈圆底烧瓶，两个冷凝管，一种滴液漏斗，一种搅拌子。首先在500mL的圆底烧瓶中加入20.7mL的呋喃甲醛，再向其中加入100mL的二氯甲烷，并向其中加入10g的硫酸钠和8.5mL的N，N-二甲基乙醇胺，并用离子搅拌器进行搅拌，分批滴入18.7mL的甲酸，可发现反映器中有白烟生成，溶液变为黄色。在两分钟后加入5mL30%的双氧水，进行激烈搅拌，回流5分钟。将40mL30%的双氧水用滴液漏斗在9h内滴入反映器中，反映试剂颜色由浅黄色变为深黄色，通过不停的搅拌，回流和过夜后，将有机相进行分离，并将水相用二氯甲烷萃取，洗液。将二氯甲烷相用100mL的饱和偏重亚硫酸钠水洗，再用硫酸镁和硫酸钠烘干，干燥，通过双氧水还原后，将粗产品通过维格罗分馏柱进行分馏。在85摄氏度的时候收集产物，并加入10g的丁烯酸内酯，溶液变为黄色。将产物继续用维格罗分馏柱重蒸，并收集100-1020C，95-970C，89-910C或者79-810C的产物。在实验中，我们收集的是79-810C的产物，并在PE:EA=1:1条件下，用I2板滴定检测，发现能让I2显色，最后收集到7.8mL的2(5H)-呋喃酮，产率38%。反映历程以下：4成果与讨论2(5)-呋喃酮的制备是按比例增大的，那些细小的改良过程都是基于Badovskaya的报告：通过过甲酸使糠醛氧化来得到的呋喃酮是一种混合的产物。在我们实验的制备过程中，由于N,N-二甲基乙醇胺的使用使产物得到了改善，由于在最后生成的是2（3H）-呋喃酮或者2（5H）-呋喃酮为重要产物时，N，N-二甲基乙醇胺是一种较好的异构化催化剂。间于氨基醇酒精和甲酸之间的复杂体是不会进入整个有机相表面的，并且这个产物很容易分离通过蒸发溶剂的办法。迄今最优先的制备丁烯酸内酯的办法是有很高的研究意义和值得探讨的，并且是能够进行改良(用二氯甲烷萃取六甲氧基吲哚-2-羧酸，再用三乙胺消除溴化物溴化氢或者在70°C的时候加入二异丙基乙胺和甲苯）普通得到有60%产率的产物，或者更多的总收率在6-mol规模。然而大量的氢有时却是一种讨厌的产物，他别是对没有经验的工作者。该办法报道的是快速和独立的量表(0.1-6mol都通过实验的)，这个反映的原始材料都是很便宜的,并且产物很容易分离。特定的b-金属取代来y键过多的五个碳的杂环化合物并不是一种新颖的反映。恶唑啉891011，嘧啶12和羧酸盐13，甲酰胺14取代杂环物同样的被锂化。从综合实用的角度来说，噻吩被证明是一种很有用的基质通过一系列最佳化的反映条件，呋喃就会体现出更少的使用性。5结论2（5H）-呋喃酮在生活中的用途很大，例如在医学，食品，农业方面应用都很广泛。总而言之，对于2（5H）-呋喃酮类化合物的合成研究近年来有很大进展。其中有些是对己有办法的改善，而有些是全新的合成办法，随着对其生物活性研究的不停进一步，应用将越来越广泛，因此如何能够找到适合工业化生产的合成办法将成为新的研究热点。参考文献Hentzer,M;Riedel,K;Thomas,B.R;Heydom,A;An-dersen,;J,B;Parsek,M,R;Eberl,L;Molin,S;Givskov,M,Microbiology,148,87.Ren,D.;Zuo,R.;Wood,T.K.Appl.Microbiol.Biotechnol.,66,689.Ma,S.-M.;Gu,Z.-H.J.Am.Chem.Soc.,127,6128.Ma,S.-M.;Yu,Z-Q.J.GraduateSchoolChin.Acad.Sci.,22,110(麻生明，俞瞻前，中国科学院硕士报告，，22，110)Lu;X-Y.;Ma,S.-M.;Ji,J.-G.;Zhu,G–X.;Wang,Z.;Zhang,Z.Z-G.Chin,J.Org.Chem.1997,17,8(陆熙炎，麻生民，纪建国，朱国新，王忠，张兆国，有机化学，1997，17，8)Ma,Y,-Z.;Liu,Y-X.;Zhou,Y-P.;Mei,W.-J.;She,Z.-G.;J.GuangdongCollegePharm.,21，649(马玉卓，刘鹰翔，周玉平，梅文杰，佘志刚，广东药学院学报，，21，649.)Zhang,X.-L.;Zhong,P,Chem,word,44(6),319(张熊禄，钟平，化学世界，，44(6),319.)Luo,Z.-S.;Peplowski,K.;Sulikowsh，G.A.Org.Lett.，24，5051．Jiang,Y.-Q.;Shi,Y.-L.;Shi,M.J.Am.Chem．Soc．,130,7202．Loughlin,W,A.;Jenkins,I.D.;Henderson,L.C.;Cam-piteili,M.R.;Healy，P.C.J.Org.Chem.,73,3435．Fei,Q.;Hou,J.;Li，S.-X.;He,L.;Li,H.-M．J.BeijingNormalUniv.(Nat．Sci.),44，68(裴强，侯婧，李淑贤，李珏瑜，何丽，李华，北京师范大学学报(自然科学版)，，44，68．)Wang,J-P.;Qin,J.-H.;Lu,H.-H.;Li,H-M.;Chen,Q.-H.Chem.J.Chin.Univ.,30,325(inChinese)．(王建平，秦建华，王灵芝，卢欢欢，李华民，陈庆华，高等学校化学学报，，30,325．)Qi,C.-M.;Guo,X.-F.;Zhang,G.-X.;Feng,S.-J.;Yang,L.–C.J.BeijingNormalUniv.(Nat．Sci.),37，657(inChinese)．(齐传民，郭雪峰，张关心，冯淑娟，杨凌春，北京师范大学学报(自然科学版)，，37,657．)Qi,C.-M.;Fu,L.–M.J-BeijingNormalUniv.(NatSci.),38,377(inChinese)(齐传民，傅立民，北京师范大学学报(自然科学版)，，38，377．)Song,X.-M.;Wang,Z.-Y.;Fu,J.-H.;Li,J.-X.J.SouthChinaNormalUniv.(Nat.Sci),(4),75(inChinese)．(宋秀美，汪朝阳，傅建花，李建晓，华南师范大学学报(然科学版)，，(4)，75．)郑绿茵，汪朝阳，杨定乔．呋喃酮化学研究进展．广东化工，，3：33—35.Razl