产妇安合剂工艺验证方案

合用范畴本方案合用于我公司产妇安合剂的工艺验证。职责生产车间：负责工艺验证方案的起草及验证的组织实施。QA现场监控员：协助验证方案的组织实施。质量部QC：负责按计划完毕工艺验证方案中有关检查任务，确保检查结论对的可靠。QA验证管理员：负责验证工作的管理，协助工艺验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证成果，起草验证报告。QA经理：负责工艺验证方案及报告的审核。质量总监：负责工艺验证方案及报告的同意。概述：验证目的为确保制订的产妇安合剂的生产工艺能稳定地生产出符合质量原则的产品，拟对产妇安合剂的生产工艺进行验证。我公司现有厂房、HVAC系统等均为新建系统，已经验证合格；重要生产设备的预确认、安装确认及运行确认已经验证合格；样品取样及检查办法、设备清洁办法均已验证合格，纯化水系统再验证合格。人员培训合格并已获得上岗证，生产监控严格，结合实际生产拟在试生产的同时对产妇安合剂生产工艺进行验证。按《产妇安合剂工艺规程》持续生产三批（10000瓶/批），进行同时验证；洗瓶、配液、灌封均在10万级干净区内进行，收膏按干净区管理，其它工序在普通生产区进行生产。产妇安合剂生产工艺介绍本品为棕色至深棕红色的液体，气香，味甜。包装规格：100ml×60瓶/件。工艺处方及批投料量原辅料名称工艺处方量1.0万瓶投料量当归60.4g60.4Kg川芎30.2g30.2Kg红花3.8g3.8Kg益母草120.8g120.8Kg桃仁7.6g7.6Kg甘草7.6g7.6Kg炮姜3.8g3.8Kg黄酒50ml50L红糖50g50Kg蔗糖150g150Kg苯甲酸钠3g3Kg制法以上七味药材粉碎成最粗粉，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10~1.12(60℃)的清膏，加2倍量的乙醇，充足搅拌，静置48小时，取上清液，减压回收乙醇至无醇味，冷藏72小时，滤过，滤液备用。取蔗糖、红糖加水适量溶解，煮沸，滤过，滤液与上述药液合并，加入黄酒及苯甲酸钠，混匀，滤过，加水至规定量，搅匀，灌封，即得。重要原辅料、包装材料规格及供应厂商详见《产妇安合剂工艺规程》及供户档案。重要设备一览表：设备名称型号生产能力重要材质数量不锈钢往复式切药机240-2型80-800Kg/h不锈钢1不锈钢滚刀式切药机QXG360型80-800Kg/h不锈钢1电炒药机CY-640型50-200Kg/h不锈钢1逆向双回流多能提取浓缩机组DTNJ6m3不锈钢1管式离心机QGL-142型不锈钢2中药酒精沉淀罐3m3不锈钢1外循环蒸发器WZ500500Kg/h不锈钢1收膏车LHJ-Ⅲ不锈钢1配制罐Φ1400×1.2m3不锈钢1配制罐Φ800×0.8m3不锈钢1贮液罐Φ1400×1200L不锈钢1贮液罐Φ800×800L不锈钢1不锈钢密纹网过滤器SGMZ96500-10不锈钢2布袋过滤器GES-80S尼龙1塑料理瓶机SLP40/10040-120瓶/min不锈钢1空气清洗机QXP30/10040-100瓶/min不锈钢1液体灌封机GXB8型80-150瓶/min不锈钢1灯检机不锈钢4贴签机DL-201150-200瓶/min1滤芯超声波清洗机HT-1200型不锈钢1空压机GA30C-8.54.51m3/min2压缩空气贮罐V1.5m3不锈钢2纯化水系统10T/h不锈钢2纯化水贮罐10m3不锈钢4工艺流程图(见图1、2)图1：前解决工艺流程图物料工序 检查 入库d=1.10~1.12(50℃)d≥1.05(50~55d=1.10~1.12(50℃)d≥1.05(50~55℃)乙醇回收入库图2：制剂工艺流程图检查纯化水浸膏蔗糖红糖塑料盖检查纯化水浸膏蔗糖红糖塑料盖验证内容单元项目：产妇安合剂浸膏执行文献《产妇安合剂工艺规程》《前解决浓缩批生产统计》《前解决中药材提取配料原则操作规程》《前解决离心分离批生产统计》《前解决煎煮提取原则操作规程》《前解决醇沉批生产统计》《前解决醇沉原则操作规程》《前解决乙醇回收浓缩批生产统计》《前解决乙醇精馏原则操作规程》《管式离心机使用维护保养原则操作规程》《前解决浓缩原则操作规程》《前解决收膏原则操作规程》使用维护保养原则操作规程《前解决离心分离原则操作规程》《产妇安合剂中间品检查原则操作规程》《产妇安合剂中间品质量原则》《清洁原则操作规程》《前解决煎煮提取批生产统计》《清洁原则操作规程》《管式离心机清洁原则操作规程》实验条件严格按工艺规程规定配料，由QA现场监控员对配料状况进行确认。煎煮提取将以上七味净药材按：益母草、红花、甘草、川芎、当归、炮姜、桃仁先后次序投入双回流多能提取浓缩罐中，加水浸润半小时，煎煮两次。第一次加水量为药材重量的4.5倍，煎煮时间2小时。第二次加水量为药材重量的2.5倍，煎煮时间为1.5小时。收集煎煮液备用。浓缩合并煎煮液，经10µm布袋过滤器过滤后，泵入逆向双回流多能浓缩罐中，浓缩至相对密度为1.10~1.12(50℃)，收集浸膏。醇沉将精确计量的浓缩液泵入中药酒精沉淀罐中加入2倍量的乙醇，充足搅拌均匀，静置48小时。乙醇回收抽取以上上清液，于外循环蒸发器中，减压回收乙醇至无醇味，将浸膏置冻库静置，待离心。离心将上述静置72小时药液的上清液经管式离心机分离两次；沉降液经管式离心机分离四次。离心上清液时控制流速：第一次分离12~16ml/秒；第二次分离10~12ml/秒。离心沉降液时，第一、二次分离12~16ml/秒；第三、四次分离10~12ml/秒。收膏将离心合格的浸膏泵入收膏车，装入干净的不锈钢桶中，贴上状态标志。请检后转入冻库贮存备用。生产结束后，由QC检查人员用取样器《物料取样原则操作规程》抽取样品。对样品进行性状、鉴别、相对密度及含量的测定。评定项目、原则及检测办法物料名称检测项目可接受原则检测办法醇沉后浸膏相对密度1.06~1.08(50℃)用比重计测定重量320～370Kg称量法离心后浸膏相对密度应不不大于1.05用比重计测定重量300～350Kg称量法性状本品为棕褐色粘稠液体取50ml浸膏置烧杯中，用眼观察鉴别符合《产妇安合剂中间品质量原则》薄层色谱法含量测定本品每1ml含益母草以盐酸水苏碱（C7H13NO2.HCl）计，不得少于100цg。薄层色谱法验证数据统计见表一验证单元项目：洗瓶验证的目的为确认塑料瓶经空气清洗机吹洗后的清洗效果。执行文献《糖浆洗瓶灌封原则操作规程》《糖浆洗瓶灌封批生产统计》《物料取样原则操作规程》《产妇安合剂中间产品质量原则》《产妇安合剂中间产品检查原则操作规程》《产妇安合剂工艺规程》《原则操作规程》《原则操作规程》实验条件（即具体操作）操作人员将塑料瓶倒入塑料理瓶机的料仓中，严格按《SLP40/100型塑料理瓶机使用维护保养原则操作规程》的规定起动理瓶机，瓶子在理瓶内自动理瓶，由出瓶轨道将瓶子送至空气清洗机入口待洗瓶。瓶子经输瓶轨道进入气洗机后，严格按《QXP30/100型空气清洗机使用维护保养原则操作规程》操作，先通过等离子电扇，消除瓶内外的静电，然后进入气洗区，通过光电计数器数满一组瓶子后，洗瓶气缸对瓶子进行吹气和吸气，完毕对瓶子的洗涤，再由输瓶轨道进入灌封机。由QC人员在随机抽取11支塑料瓶进行清洁度及微生物检查。评定项目、原则及检测办法物料名称检测项目可接受原则检测办法清洗后塑瓶塑料瓶内壁清洗度无任何可见污迹目视检查微生物程度检查细菌总数≤80CFU/ml取经清洗的玻瓶注入100ml无菌生理盐水，振摇1min静置10min后作供试液验证数据统计见表二验证单元项目：配液验证的目的为确认药液配制的均一性。执行文献《产妇安合剂工艺规程》《产妇安合剂配制批生产统计》《物料取样原则操作规程》《产妇安合剂中间品质量原则》《配制罐及管道系统清洗消原则操作规程》《产妇安合剂中间品检查原则操作规程》《口服液体剂配制原则操作规程》《冻库使用原则操作规程》实验条件（即具体操作）配制前准备根据批生产指令单领取浸膏、蔗糖及多个原辅料，逐个核对其品名、批号、规格、数量、检查合格报告单等。化糖于配制罐(一)中加入蔗糖150Kg、红糖50Kg，纯化水400L，煮沸10分钟，搅拌使溶解。配制取检查合格的浸膏于配制罐(一)中，加适量的纯化水，搅拌10分钟，煮沸1小时，启动输液泵将药液通过10µm布袋过滤器过滤后输送至配制罐(二)中。打开配制罐(二)夹层冷却水，启动配制罐内的搅拌器，待药液温度降至30~40℃时，缓缓加入黄酒及苯甲酸钠水溶液(先将苯甲酸钠用适量纯化水溶解)，搅拌30分钟，加入纯化水定容至1000L，搅拌15分钟。用取样玻璃管在配制罐的6个点进行取样检查，每点取样量为50ml(取样点以下图所示)。另外用经消毒的带盖不锈钢盅取100ml药液，在干净区密闭放置12小时，其它药液经10µm不锈钢密纹网过滤器泵入贮液罐中，用250ml碘量瓶取100ml通过滤的药液作澄清度检查。评定项目、原则及检测办法物料名称检测项目可接受原则检测办法配制后的药液各点所取药液的性状各点所取药液应色泽一致定容后，搅拌10分钟，进行取样，将各点所取的药液分别取适量倒入6支试管中对光透视检测比较各点所取药液的pH值各点所取药液pH值的RSD值≤6.0%定容后，搅拌10分钟，取样用经校验合格的PH计检测微生物程度检查细菌总数≤80CFU/ml取静置12小时后的药液按《微生物程度检查法》检查过滤后药液药液澄清度药液澄清，无任何可见异物在灯检棚下检查验证数据统计见表三验证单元项目：灌封验证的目的为确认灌封后的装量、旋盖质量及灌封率的稳定性。执行文献《糖浆洗瓶灌封原则操作规程》《糖浆洗瓶灌封批生产统计》《物料取样原则操作规程》《产妇安合剂成品检查操作规程》《GXB8型液体灌封机使用维护保养原则操作规程》《产妇安合剂工艺规程》《GXB8型液体灌封机清洁原则操作规程》实验条件（即具体操作）将配制检查合格的药液按《糖浆洗瓶灌封》进行灌封，灌封时间不得超出12小时；灌封过程中每30分钟抽测一次，检查装量和旋盖质量。评定项目及可接受原则物料名称检测项目可接受原则抽查频次及检测办法灌封后的半成品装量稳定性101~103ml/瓶旋盖外观旋盖边沿整洁美观、塑盖平整、药瓶完整、无损坏等20瓶按质量规定检查，外观质量：合格率≥99.0%旋盖紧密度紧密度应全部合格用三指法测量灌封率≥95%灌封率(%)=EQ\F(实际产量（瓶）,理论灌封量（瓶）)×100%验证数据统计见表四验证单元项目：产妇安合剂成品包装结束后，由质量部QC取样对成品进行检查，并提供成品检查报告书。产妇安合剂成品质量原则检查项目质量原则性状本品为棕色至深棕色液体；气香、味甜鉴别符合规定相对密度应不低于1.02PH值4.5~6.0含量测定本品每1ml含益母草以盐酸水苏碱(C7H13NO2.HCl)计，不得少于90µg装量≥100ml/瓶其它应符合糖浆剂项下有关的各项规定(《中国药典》一部)验证数据统计见表五表一、浸膏收集验证统计批号：_________________________生产日期：操作项目醇沉后浸膏结论浸膏密度（50℃）原则1.06~1.08测定值浸膏重量（kg）原则320~370测定值操作项目离心后浸膏结论浸膏密度（50℃）原则应不不大于1.05测定值浸膏重量（kg）原则300~350测定值浸膏检查项目接受原则检查成果结论外观性状棕褐色粘稠液体相对密度应不不大于1.05鉴别当归鉴别呈阳性含量测定本品每1ml含益母草以盐酸水苏碱（C7H13NO2.HCl）计，不得少于100цg。QA现场监控员结论统计人日期复核人日期表二、洗瓶验证数据统计表批号：_________________________生产日期：检测项目接受原则检测成果结论洗瓶后药瓶外壁清洁度无任何可见污迹微生物程度检查细菌总数≤80CFU/mlQA现场监控员结论：统计人日期复核人日期表三、配液验证数据统计表批号：_________________________生产日期：检测项目接受原则检测成果结论各点药液的性状