药物合成及操控-酰化反应（药物合成技术课件）

Friedel-Crafts酰化反应碳原子上的酰化反应

在芳烃、烯胺、活性亚甲基化合物等的碳原子上也可引入羰基，从而得到醛、酮类化合物，且有机物的碳架发生了变化。

芳烃的C-酰化属于亲电取代反应

烯胺、活性亚甲基化合物的C-酰化仍然属于亲核反应。Friedel-Crafts酰化反应芳烃的C-酰化

芳烃经碳酰化，可以制得芳酮和芳醛。芳烃的碳酰化反应包括：直接引入酰基的Friedel-Crafts酰化反应，间接引入酰基的Hoesch反应、Vilsmeier反应、Gattermann反应以及Reimer-Tiemann反应。Friedel-Crafts酰化反应Friedel-Crafts酰化反应在三氯化铝或其他Lewis酸（或质子酸）催化下，酰化剂与芳烃发生芳环上的亲电取代，生成芳酮的反应。反应机理：

酰化剂：酰卤、酸酐、羧酸酯、羧酸Friedel-Crafts酰化反应（1）反应机理催化剂与酰化剂作用，生成酰基碳正离子活性中间体，酰基碳正离子进攻芳环上电子云密度较大的位置，取代该位置上的氢，生成芳酮。实例：酸酐酰化剂Friedel-Crafts酰化反应（2）主要影响因素①酰化剂酰卤和酸酐是最常用的酰化剂，酰卤中最常用的是酰氯。1）脂肪族酰氯中烃基结构对反应的影响较大。

Friedel-Crafts酰化反应

实例酰基的α位为叔碳原子时，受AlCl3的作用容易脱羰基形成叔碳正离子，因而主要得到烃化产物。Friedel-Crafts酰化反应

2）当用α，β-不饱和脂肪酰氯与芳烃反应时，要严格控制反应条件，否则因分子中存在烯键，在AlCl3的催化下可进一步发生分子内烃化反应而环合。教材实例：对甲氧基甲苯与α，β-不饱和丁烯酰氯在过量AlCl3存在下加热可得下列混合物。Friedel-Crafts酰化反应

3）常用的酸酐多为二元酸酐，如丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐及它们的衍生物。教材实例：利尿药氯噻酮（Chlortalidone）中间体（41）的合成。Friedel-Crafts酰化反应

4）混合酸酐（RCOOCORˊ）可作芳烃的C-酰化试剂教材实例：羧酸与磺酸的混合酸酐，特别是用三氟甲磺酸的混合酸酐，是一个很活泼的酰化剂，可以在没有催化剂存在下很温和地进行酰化。Friedel-Crafts酰化反应

5）羧酸直接作酰化剂，当羧酸的烃基中有芳基取代时，可以进行分子内酰化得芳酮衍生物。Friedel-Crafts酰化反应②被酰化物结构Friedel-Crafts酰化反应是亲电取代反应，遵循芳环亲电取代反应的规律。1）当芳环上含有给电子基时，反应容易进行。2）芳环上有吸电子基时，使C-酰化反应难以进行。3）芳环上酰基的两侧都具有给电子基，可抵消酰基的吸电子作用，这样可引入第二个酰基。Friedel-Crafts酰化反应实例：1，3，5-三甲苯上可以引入第二个酰基。（4）多π电子芳杂环如呋喃、噻吩、吡咯等易于发生环上酰化，酰基一般取代在α位上，α位被占时，可以取代β位。Friedel-Crafts酰化反应③催化剂

1）常用的催化剂：AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸、液体HF、多聚磷酸、H2SO4、H3BO3等质子酸。

2）催化剂的选择：酰氯、酸酐为酰化剂时多选用Lewis酸；以羧酸为酰化试剂时则多选用质子酸为催化剂。

Lewis酸中以无水AlCl3最为常用，对于某些易于分解的芳杂环如呋喃、噻吩、吡咯等等的酰化宜选用活性较小的BF3或SnCl4等弱催化剂。Friedel-Crafts酰化反应

实例：抗生素头孢噻吩（Cefalotin）中间体（42）的合成。

4)新型催化剂

新型三氟甲磺酸盐催化剂：CuOTf、Cu(OTf)2、Hf(OTf)4、ReBr(CO)5、Bi(OTf)3、Ln(OTf)3-LiClO4、In(OTf)3。Friedel-Crafts酰化反应④溶剂

C-酰化生成的芳酮与AlCl3的络合物大都是粘稠的液体或固体，所以在反应中常需加入溶剂。常用的溶剂：二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷。Friedel-Crafts酰化反应

实例用邻苯二甲酸酐对萘进行酰化时，用苯作溶剂总收率可达87～91%，用硝基苯作溶剂则下降到28%，用二硫化碳则仅为15～18%。

Friedel-Crafts酰化反应醋酸正丁酯的制备一.学习任务运用酯化合成技术完成正丁酯的合成生产；训练使用分水器进行共沸蒸馏脱水操作；完成正丁酯粗品的萃取、洗涤、蒸馏等纯化操作过程。醋酸正丁酯的制备乙酸正丁酯的制备：酯化反应是可逆的，为了使反应向有利于生成酯的正方向移动，通常采用过量的羧酸或醇，或者除去反应中生成的酯或水，或者二者同时采用。本反应就是利用加入过量的乙酸，以及用分水器除去反应中生成的水，从而提高反应产率。二.知识基础醋酸正丁酯的制备合成装置包括三个部分：反应瓶、分水器、冷凝管。分水器的工作原理：反应瓶中液体受热反应产生的共沸多组分蒸汽上升，经过分水器到达球形冷凝管，蒸汽被冷却后转换成液体进入分水器中，因液体中各组分的极性、密度不同，分水器中的液体形成分层。醋酸正丁酯的制备干燥是用来除去固体、气体或液体中含有少量水分和少量有机溶剂杂质的方法之一。干燥剂的使用：液体有机化含物的干燥：在液体有机化合物中加入一定量合适的干燥剂，在振荡下使水被干燥剂吸收，然后静置一段时间，最后将其与干燥剂分离。醋酸正丁酯的制备干燥剂的用量：一般干燥剂的用量为每10mL液体约需0.5～1.0g；操作中，一般靠观察干燥剂的形态来判别干燥剂的用量是否合适。干燥操作：将液体置于锥形瓶中，取适量干燥剂放入液体中，塞好塞子，振摇片刻。如干燥剂附着瓶壁，相互粘结，则干燥剂量不够；如干燥剂散落在瓶底，且干燥剂棱角清楚可辨，则表明用量已合适。加入足够的干燥剂后，液体静置一段时间，通过滤纸（或棉花）和漏斗过滤。醋酸正丁酯的制备三.合成装置球形冷凝管圆底烧瓶（反应瓶）分水器加热套1cm水层有机层醋酸正丁酯的制备四.物理常数恒沸混合物沸点（℃）组成（重量%）乙酸正丁酯正丁醇水二元乙酸正丁酯-水90.772.9-27.1正丁醇-水93.0-55.544.5乙酸正丁酯-正丁醇117.632.867.2-三元乙酸正丁酯-正丁醇-水90.763.08.029.0中文名称分子式分子量沸点熔点密度水中溶解度正丁醇C4H10O74.12117.3-89.50.817.1g/100mL乙酸C2H4O260.0511816.61.0492互溶乙酸正丁酯C6H12O2116.16126.1-780.88261.4g/100mL恒沸物，又称共沸物，是指两组分或多组分的液体混合物，在恒定压力下沸腾时，其组分与沸点均保持不变。即此时沸腾产生的蒸汽与液体本身有着完全相同的组成。醋酸正丁酯的制备五.合成步骤100mL圆底烧瓶11.5mL正丁醇9.0mL冰乙酸2～3滴浓硫酸安装分水器、回流冷凝管加热回流约40min无水生成▲，反应完成烧瓶需干燥2粒沸石反应液分水器上层液体粗产物酯层水层酯层水层酯层水层干燥（无水MgSO4）蒸馏馏分10mL

H2O洗涤10mL

10%NaCO3洗涤10mL

H2O洗涤注意混合均匀分水器先要预先装好水，水面离支管口1cm左右分水器水层的高度要维持不变，记录分出的水量如何判断无水生成？合并124～127℃过滤（棉花）各步操作所用到的玻璃仪器必须经过干燥醋酸正丁酯的制备活性亚甲基化合物C-酰化羰基化合物的α-位C-酰化

反应机理：活性亚甲基上的氢原子具有一定的酸性，在强碱作用下，可以在活性亚甲基的碳原子上引入酰基，得到β-二酮、β-酮酸酯等类化合物。

X、Y为吸电子取代基，如：—CORˊ、—COORˊ、—CN、—NO2等。活性亚甲基化合物C-酰化（1）反应条件

催化剂：强碱，如NaOR、NaH、NaNH2或镁在乙醇中（加少量的CCl4为活化剂）与活性亚甲基化合物反应，生成乙氧基镁盐[EtOMg+C—H(COOEt)2]。酰化试剂：酰氯、酸酐、羧酸、酰基咪唑。惰性溶剂：乙醚、四氢呋喃、DMF、DMSO。活性亚甲基化合物C-酰化

（2）应用利用此反应在活性亚甲基上引入酰基，再经适当的转化，可以制备β-二酮、β-酮酸酯、结构特殊的酮等类化合物。

实例：乙酰乙酸乙酯与酰氯作用得二酰基取代的乙酸酯，如果将此二酸酯在水溶液中加热回流，可选择性地脱去乙氧羰基，得1，3-二酮；如果在氯化铵水溶液中反应，则可使含碳少的酰基（通常是乙酰基）被选择性地脱去，得β-酮酸酯。活性亚甲基化合物C-酰化

活性亚甲基化合物C-酰化实例2：制备用其他方法不易制得的酮类化合物。活性亚甲基化合物C-酰化间接引入酰基的C-酰化1.Hoesch反应

腈类化合物与氯化氢在Lewis酸ZnCl2催化下，与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应，可生成相应的酮亚胺，再经水解得含羟基或烷氧基的芳香酮。反应以腈为酰基化试剂，间接地在芳环上引入酰基，是合成酚或酚醚类芳酮的一个重要方法。

间接引入酰基的C-酰化（1）反应机理：腈化物首先与氯化氢结合，在无水氯化锌的催化下，形成具有碳正离子活性的中间体，向苯环做亲电进攻，经σ-络合物转化为酮亚胺，再经水解得芳酮。间接引入酰基的C-酰化（2）反应应用：用于由间苯二酚、间苯三酚、酚醚以及某些杂环（如吡咯）等，制备相应的酰化产物。（3）催化剂：无水氯化锌、三氯化铝、三氯化铁。（4）溶剂：无水乙醚、冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯。（5）温度：低温。间接引入酰基的C-酰化2.Gattermann及Gattermann-Koch反应（1）Gattermann反应①反应机理以氰化氢和氯化氢为酰化剂，氯化锌或三氯化铝为催化剂，在芳环上引入了一个甲酰基。

②应用用于烷基苯、酚、酚醚及某些杂环如吡咯、吲哚等的甲酰化。间接引入酰基的C-酰化

③实例

为避免使用有剧烈毒性的氰化氢，改用无水Zn(CN)2和HCl来代替氰化氢和氯化氢，这样可在反应中慢慢释放氰化氢，使反应更为顺利。间接引入酰基的C-酰化（2）Gattermann-Koch反应①反应机理：用AlCl3和氯化亚酮为催化剂，在芳烃中通入一氧化碳和氯化氢，使芳烃上引入甲酰基。②应用：用于烷基苯、烷基联苯等具有推电子烷基的芳醛的合成。间接引入酰基的C-酰化③反应条件

1）催化剂：AlCl3（主要催化剂），CuCl2、NiCl2、CoCl2、TiCl4（辅助催化剂）。

2）压力：常压，收率在30~50%之间；加压，收率80~90%。

3）温度：25~30℃为宜。间接引入酰基的C-酰化3.Vilsmeier反应

①以氮取代的甲酰胺为甲酰化剂，在三氯氧磷作用下，在芳环及芳杂环上引入甲酰基的反应。②反应机理：N-取代的甲酰胺先与三氯氧磷生成加成物，然后进一步离解为具有碳正离子的活性中间体，再对芳环进行亲电取代反应，生成α-氯胺后很快水解成醛。③应用：在N，N-二烷基苯胺、酚类、酚醚及多环芳烃等较活泼的芳香族化合物的芳环上引入甲酰基的最常用方法。间接引入酰基的C-酰化4.Reimer-Tiemann反应①酚与氯仿及碱液反应生成芳醛的反应。②反应机理：氯仿与碱在加热时发生消除反应得二氯碳烯(:CCl2，二氯卡宾)，其化学性质活泼，可作为亲电试剂进攻酚负离子，后经脱质子，水解得芳醛。间接引入酰基的C-酰化

③应用用于酚类和某些杂环类化合物如吡咯，吲哚的甲酰化。甲酰基主要进入羟基的邻位，也有少量对位产物。间接引入酰基的C-酰化

④反应特点：原料易得、操作方便、未作用的酚可以回收、用于中间体的合成。间接引入酰基的C-酰化用酸酐的N-酰化反应酸酐为酰化剂

酸酐是活性较强的酰化剂，可用于各种结构的胺的酰化。反应机理：

反应特点：不可逆反应。用酸酐的N-酰化反应1.反应条件及催化剂最常用的酸酐——乙酸酐（酰化活性较高）1）被酰化的胺和酰化产物熔点不太高，在乙酰化时可不另加溶剂；2）被酰化的胺和酰化产物熔点较高，就需要另外加苯、甲苯、二甲苯或氯仿等非水溶性惰性有机溶剂；3）被酰化的胺和酰化产物易溶于水，而乙酰化的速度比乙酸酐的水解速度快的多，在乙酰化反应可以在水介质中进行。用酸酐的N-酰化反应

4）用酸酐为酰化试剂可用酸或碱催化，反应过程中有酸生成，可自动催化。某些难于酰化的氨基化合物可加入硫酸、磷酸、高氯酸以加速反应。

实例：用酸酐的N-酰化反应2.应用①普通的的酸酐用于较难酰化的胺用酸酐的N-酰化反应②环状的酸酐为酰化剂时，在低温下常生成单酰化物，高温则可得双酰化物，从而制得二酰亚胺类化合物。用酸酐的N-酰化反应3.混合酸酐某些难以制备的酸酐，可以制成混合酸酐以提高其酰化能力。（1）羧酸-磺酸混合酸酐①合成机理：用固体碳酸钾为碱、亲油性季铵盐为相转移催化剂，使羧酸与磺酰氯作用产生混合酸酐，此混合酸酐不经分离可直接与胺反应制得酰胺。用酸酐的N-酰化反应②应用β-内酰胺类抗生素的合成中③缺点易产生消旋化副反应，不适用于肽类化合物的合成。用酸酐的N-酰化反应（2）羧酸-磷酸混合酸酐①合成机理羧酸与磷酸衍生动物形成的混合酸酐具有很高的反应活性，很容易与胺反应生成酰胺。②应用肽类化合物及β-内酰胺类抗生素的合成。

用酸酐的N-酰化反应③常用化合物氯（溴）代磷酸二乙酯（36）、二苯基磷酰氯（DPP-Cl,37）、氰代磷酸二乙酯（DEPC,29）、叠氮化磷酸二乙酯（DPPA,38）、磷酸酯（BOP-Cl，39）。

(36)

(DPP-Cl,37)(DEPC,29)(DPPA,38)

(BOP-Cl,39)用酸酐的N-酰化反应用酸酐的0-酰化反应酸酐酰化剂酸酐是强酰化剂，可用于各种结构的醇和酚的酰化，包括一般酯化法难于反应的酚类化合物及空间位阻较大的叔醇。反应机理：反应特点：不可逆用酸酐的0-酰化反应1.主要影响因素（1）催化剂

①酸性催化剂——硫酸、氯化锌、三氟化硼、二氯化钴、三氯化铈、对甲苯磺酸等

②碱性催化剂——吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲基苯胺等胺类，以及无水醋酸钠。酸催化的活性一般大于碱催化；在具体反应中，选用哪种催化剂，要根据羟基的亲核性、位阻的大小及反应条件等来决定。用酸酐的0-酰化反应

实例：在下列反应中（23）的17-β位羟基位阻较大、活性低，所以选用活性较强的催化剂TsOH。用酸酐的0-酰化反应有位阻的醇羟基酰化剂(PhCO)2OAc2O(CH3CH2CO)2OAc2OAc2O催化剂P(MeNCH2CH2)3NDMAPDMAP/Et3NPPY/Et3NPPY/Et3N收率%9995949286有位阻的醇羟基的酰化用酸酐的0-酰化反应（2）溶剂及其他常用的溶剂有苯、甲苯、硝基苯、石油醚等。①用酸酐作酰化剂时，如果反应进行的比较平稳，可不用溶剂，或用与酸酐对应的羧酸为溶剂。②若反应过于激烈，不易控制，可考虑加入一些惰性溶剂。③由于酸酐遇水分解，使其酰化活性大大降低，生成的酯也会因水的存在而分解，所以该反应应严格控制反应体系中的水分。用酸酐的0-酰化反应2.应用酸酐作为酰化试剂，由于其活性高，常用于反应困难、位阻大的醇以及酚羟基的酰化。常用的酸酐：醋酸酐、丙酸酐、丁二酸酐、邻苯二甲酸酐等。

用酸酐的0-酰化反应实例解热镇痛药阿司匹林（Aspirin，24）、镇痛药阿法罗定（安那度而，Alphaprodine,25）等都是由酸酐进行酰化而得。用酸酐的0-酰化反应混合酸酐及其应用

混合酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得，具有反应活性更强和应用范围广的特点，所以利用混合酸酐比用单一酸酐进行酰化更有实用价值。在使用混合酸酐时，为使所期望的酰基发生转移，应考虑两点：①通过增大位阻或增大离去能力，以防止不期望的酰基发生转移；②允许两个羰基发生可逆性进攻。用酸酐的0-酰化反应（1）羧酸-三氟乙酐混合酸酐①混合酸酐形成和酰化机理让羧酸先与三氟乙酐反应形成混合酸酐，之后再与醇反应而得羧酸酯。用酸酐的0-酰化反应

②适用范围适用于位阻大的羧酸的酰化；对于某些位阻小的羧酸，也可先使羧酸与醇混合后再加入三氟乙酐；对于某些酸敏性的物质则不宜采用此法。

③实例用酸酐的0-酰化反应（2）羧酸-磺酸混合酸酐①合成机理羧酸与磺酰氯在吡啶中作用可形成羧酸-磺酸混合酸酐。②适用范围适对酸敏感的醇如叔醇、丙烯醇、丙炔醇等。③教材实例用酸酐的0-酰化反应（4）羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐①合成机理使结构复杂的羧酸与含有多个吸电子取代基的苯甲酰氯作用，先形成混合酸酐，然后再与醇反应得酯。②适用范围大环内酯合成。用酸酐的0-酰化反应用羧酸的N-酰化反应氮原子上的酰化

N-酰化——制备酰胺类化合物的重要方法。胺类被酰化的一般活性规律：伯胺>仲胺，位阻小的胺>位阻大的胺，脂肪胺>芳香胺。对于活泼的胺，可以采用弱的酰化试剂；对于不活泼的胺，则需用活性高的酰化试剂。用羧酸的N-酰化反应一、羧酸为酰化试剂

机理：用羧酸的N-酰化是一个可逆过程，首先生成铵盐，然后脱水生成酰胺。

特点：可逆反应为了加快反应促使平衡向生成物的方向移动，则需要加入催化剂，并不断蒸出生成的水。用羧酸的N-酰化反应1．配料比与操作方法

（1）脱水方法

①高温熔融脱水酰化法1）适用范围：稳定铵盐的脱水。2）教材实例：向冰醋酸中通入氨气生成乙酸铵，然后逐渐加热到180～220℃进行脱水，即得乙酰胺。用同样的方法可制得丙酰胺。用羧酸的N-酰化反应

②反应精馏脱水法1）适用范围：主要用于乙酸与芳胺的N-酰化。2）教材实例：将乙酸和苯胺加热至沸腾，用蒸馏法先蒸出含水乙酸，然后减压蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。③溶剂共沸脱水法适用范围：用于甲酸（沸点100.8℃）与芳胺的N-酰化反应。以上方法，大多在较高温度下进行，因此，不适合热敏性酸或胺。用羧酸的N-酰化反应2.催化剂

①对于活性较强的胺类，为了加速反应，可加入少量的强酸作催化剂。②对于活性弱的胺类、热敏性的酸或胺类，可加入缩合剂以提高反应活性。1）常用缩合剂：DCC、DIC2）教材实例：DCC是一个良好的脱水剂，以DCC作脱水剂用羧酸直接酰化，条件温和，收率高，在复杂结构的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有较多的应用。用羧酸的N-酰化反应

实例——半合成β-内酰胺类抗生素用DCC为缩合剂，合成内酰胺小环，产物（27）是青霉素V的中间体；也可用于侧链酸和母核（如6-氨基青霉烷酸，简称6-APA或7-氨基头饱霉烷酸，简称7-ACA）反应，在母环的氨基上引入侧链，从而得到一系列的β-内酰胺类抗生素。用羧酸的N-酰化反应

3）新型缩合剂多聚磷酸（28）、氰代磷酸二乙酯（29）、苯并三唑基磷酸二乙酯（30）等多种含磷试剂。用羧酸的N-酰化反应用羧酸的0-酰化反应氧原子上的酰化醇或酚分子中的羟基氢原子被酰基取代生成酯，又称酯化反应。醇的O-酰化一般规律：

伯醇易于反应，仲醇次之，叔醇最难酰化。酚羟基：受芳环的影响羟基氧原子亲核性降低，酰化比醇难。常用的酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯。用羧酸的0-酰化反应羧酸为酰化剂在有机物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入酰基的反应。酰化反应通式：反应特点：可逆。如何加速反应，提高收率？用羧酸的0-酰化反应1．反应温度和催化剂酯化反应中，温度每升高10℃，速度可增加一倍。高沸点的醇和酸，还需加催化剂。用羧酸的0-酰化反应（1）酯化反应常用的催化剂①质子酸——浓硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等②Lewis酸——BF3、AlCl3、ZnCl2用羧酸的0-酰化反应③强酸型离子交换树脂1）快速，条件温和，选择性好，收率高；2）产物后处理简单，无需中和及水洗，废水排放少；3）树脂循环使用，连续化生产；

教材实例：醋酸甲酯的制备，在同样配比条件下，用对甲苯磺酸为催化剂反应14小时，收率为82%，而在离子交换树脂及硫酸钙干燥剂存在下，反应仅10分钟，收率即可达94%。用羧酸的0-酰化反应④二环己基碳二亚胺（DCC）及其类似物为脱水剂——良好的酰化脱水剂。

催化原理：在过量酸或有机碱催化下进行，先与羧酸作用产生具有较大酰化活性的中间体与酸酐，然后中间体及酸酐再与醇作用生成酯。用羧酸的0-酰化反应2．反应物结构

反应物结构对反应的影响——主要取决于电性因素与位阻因素。

酯化反应的实质——被酰化物（醇或酚）对酰化试剂（羧酸）进行的亲核反应。用羧酸的0-酰化反应反应物性质结构基本规律被酰化物（醇酚）羟基的亲核性越强、位阻越小，反应越容易；反之，则反应困难。伯醇>仲醇>叔醇；苄醇、烯丙醇酯化较难；酚羟基酯化比醇难酰化试剂（羧酸）羧酸（RCOOH），其羰基碳原子亲电性越强、位阻越小，反应越容易；反之，则反应困难。直链脂肪羧酸>侧链羧酸；肪族羧酸>芳香族羧酸；芳香族羧酸：空间位阻；邻对位取代基。(对硝基苯甲酸>苯甲酸>邻硝基苯甲酸)用羧酸的0-酰化反应如：盐酸普鲁卡因中间体的合成反应用羧酸的0-酰化反应对于醇或酚，其羟基的亲核性越强、位阻越小，反应越容易。伯醇由于其位阻小、亲核性强而最易于反应，仲醇次之，叔醇难于反应。苄醇和烯丙醇其酯化比醇难。用羧酸的0-酰化反应对于羧酸（RCOOH），其羰基碳原子的亲电性越强、位阻越小，反应越容易。甲酸及其他直链脂肪族羧酸由于位阻小、亲电性强而较易反应.具有侧链的羧酸次之，侧链越多，反应就越困难。芳香族羧酸，由于空间位阻的影响更为突出，所以，一般比脂肪族羧酸活性小。用羧酸的0-酰化反应3．配料比及操作特点酯化反应是一可逆平衡反应，要想提高产物的收率，必须设法打破平衡，使反应向生成酯的方向移动。打破平衡的方法：（1）增大反应物（醇或酸）的配比；（2）不断将反应生成的水或酯从反应系统中除去。用羧酸的0-酰化反应①除酯——若反应生成的酯的沸点比醇、酸、水低时，可将生成的酯蒸馏得到。②除水——药物合成中，得到的酯往往分子量大、沸点高。所以，将水蒸馏除去的方法应用更普遍。（如醋酸正丁酯合成；工业上雌激素雌二醇戊酸酯的合成等等。）用羧酸的0-酰化反应1）加脱水剂：如浓硫酸、无水氯化钙、无水硫酸酮等，方法简单。2）蒸馏除水：可直接加热、导入热的惰性气体、减压蒸馏等方法。3）共沸脱水：利用某些溶剂能与水形成具有较低共沸点的二元或三元共沸混合物，通过蒸馏把水除去。（产品纯度好、收率高，广泛用）。用羧酸的0-酰化反应共沸脱水法对溶剂的要求：（1）共沸点应低于100℃；（2）共沸物中含水量尽可能高一些；（3）溶剂和水的溶解度尽可能小，共沸物冷凝后可分成水层和有机层两相。常用的有机溶剂有苯、甲苯、二甲苯等。如局麻药盐酸普鲁卡因中间体及镇痛药盐酸哌替啶等合成均有应用。用羧酸的0-酰化反应用羧酸酯的0-酰化反应羧酸酯酰化剂

羧酸酯可与醇、羧酸或酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，实现由一种酯向另一种酯的转化，合成酯的重要方法。方法：

反应特点：可逆；以第一种方式（也称酯的醇解反应）应用最广。用羧酸酯的0-酰化反应影响因素（1）反应物的结构和性质一般常用过量的醇，并将反应生成的醇不断蒸出；生成的醇RˊOH应易于蒸馏除去，以打破平衡；参加反应的醇RˊˊOH应具有较高的沸点，以便留在反应体系中，即以沸点较高的醇置换出酯分子中沸点较低的醇。用羧酸酯的0-酰化反应（2）催化剂

①酸催化剂——硫酸、对甲苯磺酸、等质子酸，或Lewis酸等。②碱催化剂——醇钠、醇盐，或胺类等。

条件：参加反应的醇含有对酸敏感的官能团（如含碱性基团的醇、叔醇等），则应采用碱性催化剂。用羧酸酯的0-酰化反应酯交换反应特点①反应条件温和；②利用减压迅速将生成的醇除去，操作简便，温度也较低；③适合于热敏性或反应活性较小的羧酸，以及溶解度较小或结构复杂的醇等化合物。用羧酸酯的0-酰化反应活性脂及其应用

为了增加酯的酰化能力，扩大其应用范围，近年来开发了许多酰化能力比较强的活性羧酸酯为酰化剂。制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳定性，以促使其离去。在合成复杂的化合物如肽、大环内酯等天然化合物时，较多使用活性酯为酰化剂。用羧酸酯的0-酰化反应常用的活性酯（1）羧酸硫醇酯①合成机理将羧酸与2，2-二吡啶