高脂血症性急性胰腺炎的发病机制及临床特点

高脂血症性急性胰腺炎的发病机制及临床特点

临床发现，12.38%急性胰腺（ap）患者伴有异常的血糖值增加，反复发作和严重ap患者中的血糖值（1.2）。目前认识到高脂血症是AP的一个较常见原因。了解高脂血症性AP的发病原因、机制和临床特点,对于治疗及预防AP发生具有十分重要的意义。1.其他特殊类型ap的耐药机制根据Frederickson对脂蛋白电泳的分型,高脂血症(HL)分为5型。Ⅰ型和Ⅴ型的特点是显著的高甘油三酯(TG)血症;Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型表现为单纯的高胆固醇血症或同时合并轻中度高TG血症(3)。临床报道Ⅰ型和Ⅴ型HL发生AP最为多见,亦有少数Ⅳ型患者发生AP的报道(1)。因此,AP与TG的关系较之与胆固醇更为密切(1,3)。HL的病因有原发性与继发性两种。原发性HL见于家族性脂蛋白脂酶(LPL)缺乏和家族性apo-CⅡ缺乏(3)。但大多数TG>22.6mmol/L的患者并不存在这些少见的常染色体遗传病。临床上影响TG代谢的基因异常疾病较多见的是家族性高TG血症,其发病率为0.2%～0.3%。当同时存在继发性因素,如服用皮质类固醇、雌激素、酗酒或肥胖等,刺激TG浓度进一步升高,则会导致AP的发生(3)。继发性TG升高的因素有妊娠及药物。妊娠妇女由于体内高胰岛素血症、apoC-Ⅱ水平降低以及雌激素升高,使TG和极低密度脂蛋白增加(1,4),在妊娠晚期尤为明显。半数以上的妊娠期AP发生于晚孕的TG高峰期(4),发病率为1/1066,当原先存在基因异常时,与妊娠升高TG的作用相互叠加,更易发生AP(5)。一旦发生妊娠AP,其死亡率可达21%(4),且胎儿预后多数较差(6),故早期发现并控制血脂升高对于母婴的安全极其重要。三苯氧胺广泛应用于乳腺癌伴雌激素受体阳性的辅助治疗。近来报道有多例服用三苯氧胺后导致HL性AP的发生(7～9)。许多使用口服避孕药的妇女,同样因TG升高而诱发AP。服用避孕药发生AP可能与其中含有雌激素有关(8)。Glueck等(8)研究TG>8.48mmol/l的31名妇女,有12名(39%)接受三苯氧胺或雌激素替代治疗,其中10名TG>13.56mmol/l。在TG>16.95mmol/l的7名患者中,4名因AP住院治疗,另2名发生类似AP的急腹痛。三苯氧胺和雌激素引起HL的具体机制不清楚,推测与LPL和肝脏TG脂肪酶活性降低,以及TG和极低密度脂蛋白升高有关(1,7,8)。导致血浆TG升高的药物可能还有β-肾上腺素能受体阻滞剂、利尿剂,通过刺激β-肾上腺素能受体,降低LPL活性,干扰TG的清除,诱发AP的发生(10,11)。其他药物还有干扰素α-2b、天冬酰胺酶等(12)。若存在原发性或其他继发性升高TG的因素时,则AP更易发生。2.ffa对胰腺胰腺的作用1969年Havel等(13)提出游离脂肪酸(FFA)导致AP发病机制的假说。他认为胰腺及其周围高浓度的TG被胰脂肪酶水解后,局部产生大量FFA。正常时FFA与白蛋白结合,对细胞无毒性。若FFA过多,超出白蛋白的结合能力,就会产生组织毒性,损伤胰腺腺泡细胞和小血管,导致AP的发生。Nagai等(14)为证明此假说,测定蛋氨酸35S标记的腺泡细胞释放的蛋白质含量来判断胰腺腺泡细胞损伤程度。结果发现,在细胞培养液中同时加入含有胰脂肪酶的大鼠胰腺匀浆及TG悬浊液后,35S测定值明显升高,证明脂肪酶与其底物TG结合后可对胰腺腺泡细胞造成明显破坏。Mossner等(15)在同样的大鼠胰腺腺泡细胞培养液中加入特异性脂肪酶抑制剂(tetrahydro-lipstatin),抑制了FFA对腺泡细胞的损害。关于FFA对细胞损伤的机制,Nagai等(14)推测可能存在三种情况:(1)FFA诱发酸中毒,激活胰蛋白酶原,导致细胞自身消化;(2)FFA破坏内皮细胞,导致微循环障碍;(3)FFA对细胞膜的毒性作用。Morita等(16)对FFA的细胞膜毒性作用进行了进一步的研究,发现受FFA损伤的胰腺腺泡细胞内,氢过氧化磷酯酰胆碱含量明显升高,而与之拮抗、具有细胞膜保护作用的α-生育酚水平明显减少,表明FFA通过细胞膜脂肪过氧化反应,对胰腺腺泡细胞造成损伤。Kimura等(17)先分别采用蛙皮素、牛磺胆酸钠以及结扎胰管的方法建立三种不同类型的大鼠AP模型,然后将病变胰腺制成灌注模型,用TG行离体灌注,结果发现TG灌注组的血淀粉酶、脂肪酶含量均较未经TG灌注组明显增高,表明TG可加重不同病因所诱发的AP。Hofbauer等(18)采用静脉推注TritonWR1339建立大鼠高TG血症模型,然后再分别造成急性坏死性或水肿性胰腺炎。高TG血症合并AP模型组的血淀粉酶和脂肪酶活性以及病理改变均与单纯AP模型组存在显著差异。实验还发现单纯高TG血症组大鼠的胰腺存在轻度水肿。为排除胰腺水肿是因TritonWR1339对胰腺的毒性作用,作者分别使用2倍和4倍的药物剂量,但未见胰腺水肿程度随之加重,由此排除胰腺水肿由TritonWR1339本身所造成,进一步支持与该药物引起的高TG血症有关。该体内实验与Nagai和Kimura等(14,17)的体内实验相一致,都说明高TG血症可加重胰腺的病理改变。Domschke等(19)发现急性坏死性胰腺炎患者血浆FFA水平较急性水肿性胰腺炎患者有持续显著的升高,反映了胰腺实质及胰周脂肪进行性坏死的过程,从临床角度证实了FFA的作用。3.脂肪清除率的检测HL性AP的临床症状与其他病因所致AP相似,轻重程度不等,甚或表现为暴发性。Fortson等(20)回顾分析70例HL性AP病人,发现所有病人都存在持续数小时至数天的腹痛和恶心呕吐;酗酒者在入院时可有乳糜血或高TG血症;15%～20%患者是由药物或饮食因素导致高TG血症,但不存在糖尿病、酒精或肥胖等因素。一般认为,当TG浓度达到11.3～22.6mmol/l以上才会产生临床症状明显的AP(20)。TG极度增高,则会出现剧烈腹痛,发生暴发性胰腺炎甚至死亡。HL性AP合并胰腺脓肿、假性囊肿或ARDS等并发症的发生率亦同时增高(1)。HL性AP患者的血尿淀粉酶可无明显升高,这使诊断遇到一定的困难(4,21)。其原因可能是由于血浆中存在一种抑制血淀粉酶活性的因子。这种非脂类抑制因子还能通过肾脏进入尿液,抑制尿淀粉酶的活性(1)。由于血浆脂肪的容积效应,在HL性AP患者还会出现“假性”低钠血症,通常使血钠测定值比实际降低约10mmol/l,当离心去除血浆脂肪后,可恢复正常(22)。HL性AP的诊断主要依靠AP临床症状结合脂肪血症,TG>11.3mmol/l(1)。如同时存在高TG血症的继发性因素或其他家族性脂蛋白异常,有助于诊断。TG<5.65mmol/l不支持HL性AP(20)。由于乳糜微粒在体内清除极快,一般在禁食48～72小时后即可完全清除,故AP患者入院时应立即检查血脂(2),或将血标本低温保存备次日检测。诊断高TG性AP的意义在于,找出确切病因,纠正高TG血症,防止胰腺进一步受到损害。通过测定脂肪清除率来判断HL性AP的高危人群是一种尝试。Guzman等(23)研究52名AP患者恢复6周后的血浆TG,其中35名为胆源性,6名为酒精性,结果发现23%患者的空腹TG升高,无AP病史的54例对照组仅有2%TG升高。AP组中40名(77%)空腹TG正常,口服100g葵花子油后,发现TG清除率明显降低。为避免肠道对脂肪吸收能力的影响,Durrington等(24)换用静脉输注脂肪乳剂的方法重复研究,得到相同的结果:多数AP患者发病与血浆TG水平升高有关。即使其空腹TG水平正常,当高脂饮食或大量酗酒导致内源性TG升高时,仍然成为AP的高危人群。脂肪清除率测定可能是当前唯一的筛选手段。然而Haber等(25)将胆源性胰腺炎与酒精性胰腺炎病人分别与无AP病史的对照组作比较,测定空腹、脂餐以及脂餐结合饮酒后的血浆TG水平,发现无论酒精性胰腺炎还是胆源性胰腺炎,其TG水平与对照组均无显著差异,该结论不支持TG水平以及脂肪清除率与胰腺炎的关系,但发现TG水平与近期的饮酒量有关。4.妊娠合并心脏病用药治疗HL性AP的一个关键措施在于降低TG。血浆TG浓度若能降至5.65mmol/l以下可减轻腹痛(1)。禁食、降脂药物、去除TG升高的继发性因素可使TG迅速降低。若效果不明显,可采用血浆置换或血滤的方法来清除升高的TG。已有报道多例TG浓度极度升高的HL性AP患者通过这种方法成功地使AP缓解(26,27)。在缓解期,为避免AP再次发作,应避免接触各种继发性因素,并控制饮食,为尽快降低血脂浓度,可完全限制脂肪摄入,包括饱和与不饱和脂肪酸,也可使用中链TG来替代长链TG,因为中链TG能被直接吸收入门静脉而不会产生乳糜微粒或TG的升高,但长期使用可致肝纤维化(28,29)。如协同使用降脂药物,使TG<5.65mmol/l,可消除发生AP的危险(3)。未来对于重症患者还可试行基因治疗(28)。对于妊娠妇女均应行血脂和脂蛋白检查。因为即使无HL病史者,亦有可能因为妊娠导致的HL诱发AP(30)。一旦发现血脂升高,则应于整个妊娠期间随访TG变化。由于妊娠妇女不宜使用降脂药物,故主要通过饮食调节来控制血浆TG浓度(4,29)。对使用雌激素或三苯氧胺者,应同时监测血浆TG浓度。Glueck等(8)认为TG>7.91mmol/l者应禁用此类药物,而TG>3.39mmol/l者则列为相对禁忌。其他药物如利尿剂、β-肾上腺素能受体阻