附子的历史沿革及现代临床应用研究

附子的历史沿革及现代临床应用研究

附子是毛科植物的兔子。本品辛、甘、大热,有毒。具有回阳救逆,补火助阳,逐风寒湿邪。用于亡阳虚脱,肢冷脉微,阳痿,宫冷,心腹冷痛,虚寒吐泻,阴寒水肿,阳虚外感,寒湿痹痛等证。其入药首载于《神农本草经》,被誉为“回阳救逆第一要药”,能上助心阳、中温脾阳、下补肾阳。在现代临床中,附子常用于救治急性心肌梗死所致的休克、低血压、冠心病及风心病等,均有很好疗效。附子的主要有效成分为附子总生物碱,包括乌头碱(Aconitine)、次乌头碱(Hypaconitine)、塔拉乌头胺(Talalisamine)、新乌头碱(Mesaconitine)等多种生物碱,是强心、升压、抗心律失常、抗休克、抗心肌缺血、扩张外周血管的主要有效成分。1附子制的历史进步1.1《备急方》中“升级”的“不同”附子始载于《神农本草经》,汉代《金匮玉函经》就有净制方法的记载,其制法为“去黑皮,刀刲取里白者”。晋代《肘后备急方》中有“去皮脐”的记载,宋代《证类本草》中记述为“用刀刮上孕子并去底尖”。明清时期,附子的净制法发生了明显变化,增加了水处理,如明代《本草通玄》中记载有“沸汤泡少顷,去皮脐,切作四桠”,清代《本草述钩元》中记述有“拣去坏者以竹刀每切四片,井水淘净”,《外科证治全生集》中也有类似“用水浸一二宿,日易水,浸去咸”的记载。1.2《备急层》的“破片”附子切制历代主要有切片或切小块等。切制的记载最早也是始于汉代,《金匮玉函经》中记载的制法为“破八片”,唐代《备急千金要方》记载有“破作八片”。之后,附子的切制多规定切薄片,如宋代《证类本草》中的“薄切”,金代《儒门事亲》中的“热切作片子厚薄如钱”,清代《医宗金鉴》中的“切薄片”。附子净制除切片外,还有切小块或颗粒的记载,如宋代《金生指迷方》中记载有“剉作小块”,明代《普济方》中记载有“剉如麦豆粒”、“切如绿豆大”等。1.3附子制剂的制备附子炮炙的文献记载始于汉代,其时附子的炮炙多采用炮、煨、炒、烧等方法,其目的主要是为减毒。如东汉末年医圣张仲景的《金匮玉函经》中记载的“皆破解,不咀,或炮或生,皆去黑皮,切刲取里白者,故曰中白”,晋代《肘后备急方》中记载有“炭火内烧令黑勿令药过,取出用盒子盖之,候冷细研”,南北朝的《雷公炮炙论》中记载有“夫修事十两,于文武火中炮,令皴坼者去之,用刀刮上孕子,并去底尖,微细劈破,于屋下午地上掘一坑,可深一尺,安于中一宿,至明取出,焙干用。夫欲炮者,灰火勿用杂木火,只用柳木最妙”,宋代《圣济总录》中记载有“烧灰存性,用冷灰焙去火毒”,清代《温病条辨》中有“炒黑”的记载等。至唐以后,附子炮制方法更加丰富起来,主要记载有“黑赤豆制”、“蜜炙”、“煨制”、“姜制”、“醋制”、“盐制”、“药汁制”、“甘草汤制”、“童便制”等等。如宋代《三因极—病证方论》中“去皮脐,黑豆半斤,入瓷瓶内慢火煮,以附子烂为度”,唐代《备急千金要方》“破作八片,蜜涂炙令黄”,唐代《仙授理伤续断秘方》中“纸裹煨”,宋代《博济方》中“去皮脐,生切作四块,用生姜半觔,以水一碗同煮附子,汁尽为度,取附子焙干为末”,清代《本草问答》中“四川彰明县采制附子,必用盐腌,其腌附子之盐,食之毒人至死,并无药可解,可知附子之毒甚矣”。在今看来,其时用盐腌减毒之外,应该还为了附子的保鲜,防止腐烂。另在明代《景岳全书》中记载有甘草汤制附子,其对附子炮制程度的重要描述“……入锅内文火炒至将干,庶得生、熟匀等,口嚼尚有辣味是其度也;若炒太干,则太熟而全无辣味,并其热性全无矣”至今仍是附子炮制加工过程中重要经验判断指标。在历代附子的炮制加工过程中,宋代以后出现的“水浸制”、“煮制”、“蒸制”仍广为附子加工所应用,如宋代《太平圣惠方》中“每日早以新汲水浸,日一度换水,浸七日,去黑皮,薄切,曝干为末”,明代《普济方》中的“煮”,清代《握灵本草》中“去皮蒸过”等。1.4“生用”与“则温补”附子的炮制作用历代记述较少,减毒、生熟异用是其主要炮制特点。汉代医圣张仲景最擅长用附子,他对附子生熟异性有以下精辟论述:“药之生熟,补泻在焉,剂之补泻,利害存焉,则温补”。宋代《伤寒总病论》中记载“丸散炮,惟汤生用”,《证类本草》中记载有“醋浸,削如小指,内耳中,去聋”;元代《汤液本草》中“须炮以制毒也”;明代《本草发挥》中记载有“如治风治寒有必须用附子、乌头者,当以童便浸之以杀其毒,且可以助行下之力,入盐尤捷也”。清代《医宗说约》中记载有“厥冷回阳生用,引诸药行经面裹火煨”,《本草述钩元》中记载的“生用发散,熟用则峻补”等炮制作用论述。近代医家陈中权说:“熟附主用关于温补方面,生附主用关于急救方面,颠倒误用无益有害”。2附子生产现代研究2.1微波加热导致附子质量流失的方法在继承传统炮制方法的基础上,以安全有效为前提,运用现代科学技术,炮制工作者正逐步完善附子的炮制加工技术。现附子的主要产地有四川江油、布托,陕西汉中等地,江油附子更有“世界的附子在中国,中国的附子在江油”的美誉。目前附子的炮制多为产地加工,以四川江油为主,其加工过程主要有浸泡—煮制—浸漂—蒸煮等环节,所得产品有黑顺片、白附片等,主要目的是减毒增效。由于附子的炮制机理并不完全明确,饮片质量标准体系尚不完备,加之产地存在的农户作坊式炮制加工及某些不法分子的不依法炮制,致使附子饮片质量参差不齐,严重影响了附子的临床疗效和用药安全。通过对附子产区民间传统炮制方法的调查,并从炮制产物总生物碱的含量测定和炮制过程中每一步骤母液总生物碱含量的回收测定可以看出:附子生物碱的流失主要在泡、浸、漂的过程中,三步总计损失总生物碱80%以上,而蒸法则可比较有效地保持成分和降低毒性。另一个流失去向是去皮。将去皮后的附子及其削下的外皮分别作薄层层析、总生物碱含量以及急性毒性试验,表明二者接近,因此,若附子炮制时去皮仅为了外观,显然无必要。卢文清等介绍糖灰火炮附子的煨制方法:首先将附子净选、清水浸漂,盐附子漂至以微咸为度,捞取晾干表皮。然后进行煨制,有两种方法,一是柳木灰火煨制法,一是谷壳灰火煨制法。煨附子经漂、煨、姜汁制后,毒性小,副作用少,其性温和,有回阳救逆、益气固脱,补精髓,温肾阳,补脑化虚痰的作用。王莉、张振东等采用加压加热的方法,先将附子洗净,浸入食用胆巴水中数日,经漂洗切片后,在110℃、0.7kg·cm-2条件下蒸30min,干燥即得。此法既可破坏毒性成分生物碱,保留强心成分,又可简化工艺,节省时间。杨明等用微波炮制附子,先净附子去皮后,入50%老水中浸泡10～15h,再换清水浸漂20～24h。如此反复2～4次的水处理制成淡附子。再经蒸制10～20min,晾干或烘干后,选用2450MHz或915MHz的微波机进行辐射干燥,制得含水量为10%以下的附子。该法生产效率高,易控制火候,成本低,制得附子毒性低,药效好。吴荣祖运用现代工艺控温、控湿、常压水提、醇沉、浓缩、喷雾干燥制粒制作附子颗粒,发现该颗粒不仅能保持传统加工品(附片)的原有药效,而且还表现出增效的多项试验指标,明显提高了附子的有效性和药用价值,为临床提供了一种高效、安全、稳定、可控的中药附子新型颗粒制剂。2.2生药中原则应用研究邹文铨等报道,生附子与炮制品分别测定其水浸出物、石油醚溶出物和乙醚溶出物的总量及其主要成分:油脂中性部分含棉子油、蓖麻油和少量花生酸、肉豆蔻酸;酸性部分含油酸、亚油酸、附子脂酸及附子磷脂酸钙。乙醚提得部分,对其生物碱含量测定结果表明:生品的双酯型乌头碱含量高,炮制后双酯型生物碱含量减少,而单酯型乌头碱类含量则增加。用高效液相色谱法测定生附子、炮制附片中的乌头碱、中乌头碱和次乌头碱含量,以及3种生物碱的水解速度,发现炮制附片中主要含次乌头碱,而《中国药典》只限定乌头碱含量,显得不够完善,故在此基础上探讨了《中国药典》中增加次乌头碱含量限定内容的可能性。王慕邹等对各种炮制附子中所含生物碱进行了分析,用滴定法测定总生物碱含量,用高效液相色谱法分别测定了生药中几种主要的剧毒双酯类生物碱:乌头碱、中乌头碱及次乌头碱含量。为进一步了解炮制过程中几个主要加工步骤,蒸、煮、浸泡等对附子中生物碱含量的影响,曾取生药按一定方法进行加工,然后测定其含量,以考察不同加工方法对生药中生物碱的影响。分析结果证明,炮制附子中生物碱含量显著下降,下降的幅度决定于加工方法。蒸及煮处理生物碱下降量比浸泡大。由于生药原料来源不同,生物碱含量也不同,用不同原料加工所得炮制品,生物碱含量也有很大差异。所以炮制附子中生物碱组成不稳定,必须通过测定以了解附子中生物碱含量,而且单纯用总碱含量还不能反映生药的毒性,最好用分别测定的方法对其中几种剧毒的双酯类生物碱进行测定,根据双酯类生物碱的含量来决定生药的毒性。祁明馥等用薄层扫描法和高效液相法对附子及其炮制品的毒性成分进行研究,发现未经炮制的药材、双酯型生物碱含量普遍高,酯碱(Lipo-alkaloid)含量低,而炮制品双酯型生物碱含量低,酯碱、苯甲酰单酯型生物碱含量增高。这说明在炮制过程中除了将剧毒性双酯型生物碱C14位上的乙酰基水解,失去一分子醋酸,得到相应的苯甲酰单酯型生物碱外,另一可能是由于脂肪酰基取代了C8-OH上的乙酰基,生成酯碱。从而减少毒性的缘故。现代药理研究表明,生附子主要化学成分是多种生物碱,其中以乌头碱、次乌头碱、中乌头碱为主,其有强烈毒性,但对热不稳定,受热易分解,加热水解可变为乌头原碱,毒性只有原来的1/2000,故加热、加水可解其毒。另外乌头类生物碱C8位上的乙酰基在比较缓和的条件下被脂肪酰基置换,生成毒性较小的脂型生物碱类。2.3反应型生物的药毒作用采用离体蛙心法、垂体后叶致心肌缺血法、耐缺氧法、热板法、耳片法、腺体称重法及改寇氏法等观察比较附子不同炮制品的药效和毒性。结果毒性大小的顺序为:生附子>白附片>香港炮附子>微波炮附子。在等同剂量下各炮附子均有强心抗毒作用。微波炮附子和香港炮附子均具有促进幼鼠腺体发育生长作用,微波炮附子还有抗心肌缺血作用,能促进免疫器官的增长,且毒性明显降低。通过动物实验,比较附子与去毒附子的镇痛和常压耐缺氧作用,观察附子毒性生物碱对附子药理作用的影响。结果表明,附子所含双酯型二萜生物碱,既是毒性成分,也是有效成分,提示附子的炮制不但要考虑减毒,更应重视存效。翁维良等也通过动物实验指出,附子可提高小鼠对缺氧的耐受力,乌头碱有镇痛作用,对垂体肾上腺皮质系统有兴奋作用,炮附子有明显的超氧化歧化酶作用。3对现有技术的整理与应用自古以来附子在中医临床上极为常用,历来受古今医家所器重。由于附子毒性大,古今都很重视附子的加工炮制。附子在战国时期已作为药用,但均为生用。从汉代开始应用炮法加工附子,唐宋时期已经发展为单纯火制和辅料(黑豆水浸)制两种方法,以后历代炮制附子的方法不断发展改进,主要有火制法的炮、烧、炒、炙、煨、蒸、煮等,辅料制法则有醋制、蜜制、姜汁制、童便制、甘草等辅料共制等。现代多以黑附片、白附片、淡附片和炮附片等饮片规格入药。古今炮制目的均为去毒,便于内服。附子去毒的关键在于加热方法,而不在于辅料的使用,故现今仅有沿用甘草、黑豆等辅料共制。不过仍有必要对大量相关的古籍文献进行系统的整理和考证,并用广泛的临床调查,在此基础上搞清每种炮制品尤其是目前已较少使用或濒于失传的,其炮制方法有何特点,制品的功效有何不同,各种辅料对炮制有何影响,以便更好地继承优良的炮制技术和用药传统。附子毒性成分是醚溶性成分,主要是剧毒的双酯型二萜类生物碱,如乌头碱等。现行《中国药典》2005年版收载有黑顺片、白附片和淡附片,均采用薄层色谱法检查其乌头碱的限量。鉴于附子中生物碱类成分既是有毒成分,又是有效成分,因此有必要结合药效学、毒理学及临床药学对其主要生物碱类成分进行合理的限量规定,建立科学可行的炮制品质量标准评价体系,在确保附子临床用药安全的前提下发挥最佳药效。在此基础上开展附子炮制工艺、工艺技术参数的筛选优化及饮片片型改革等研究。附子的显著疗效与毒性并存,为减毒而传承下来的传统炮制工艺使