甲真菌病诊治彩色图谱

甲真菌病诊治彩色图谱

20世纪50年代至60年代，作者将灰黄霉用于治疗甲真菌病，70年代至80年代，采用脱甲基酯治疗甲真菌病，80年代采用丙酮醇口。服治疗甲真菌病,90年代口服氟康唑、伊曲康唑和特比萘芬治疗甲真菌病。80～90年代局部外用环吡酮、联苯苄唑和阿莫罗芬治疗甲真菌病,经历了整个甲真菌病各种治疗方法的临床实践。于2003年出版了“甲真菌病诊治彩色图谱”一书。现在已年迈无能力进行临床验证。对近40余年来临床治疗甲真菌病的成功经验,失败教训作回顾与思考,可能对在位的从事临床工作的医生们会有帮助,少走弯路,获得最佳疗效,造福于患者。1甲真菌病的发生率叶冬青“皮肤病流行病学”中谓真菌病在我国的患病率为4%～7%。上海11万人民普查结果甲真菌病患病率为5.69%。朱氏等统计我国300所医院的41329例足病患者中甲真菌病有6467例,患病率为15.6%,第二次调查甲真菌病患病率为15.1%。加拿大Gupta等调查2001例人群中甲真菌病患病率平均为9.1%,Hay报告欧洲甲真菌病患病率3%～22%。Odom等指出甲真菌病占浅部真菌病的30%,占甲病的50%。1998年国际足病合作调查香港中国人趾甲真菌病患病率为17%～22%。2甲真菌病的传播现代医学中特别强调疾病的生活质量(qualityoflife)。患趾甲真菌病患者因为甲真菌病非常难看,令人看了恶心,所以穿不了裸趾鞋。如果角质增厚甚高,穿鞋走路非常痛,走一步痛一下,十分痛苦。患指甲真菌病在社交活动中非常自悲,非常尴尬,相见不握手很不礼貌,握手令对方十分恼怒,令患者产生心理压力。甲真菌病大量的致病真菌聚集在甲板中、甲床上,它成为致病真菌的储库,随时随地脱落下的甲屑中有大量致病菌,它成为全身皮肤癣菌病的传播源。对家庭的危害:甲真菌病患者在家庭生活中有机会共用浴室、脚盆、毛巾或拖鞋等在家庭成员中会被传播。对社会的危害:同样道理甲真菌病患者进入公共浴池、游泳池和桑拿浴室到处散布致病性真菌对社会人群造成感染的威胁。3“酮康唑引起药物中毒性肝炎”的病例报告自从西安杨森公司1989年酮康唑进入中国市场后成为口服治疗甲真菌病的首选药物,在全国广泛应用。笔者1984年率先发表酮康唑治疗真菌病的综述,1985年发表酮康唑治疗真菌病的首篇临床疗效观察报告。作者于1987年首先报告了“酮康唑引起药物中毒性肝炎”的病例报告,以示警告口服酮康唑治疗甲真菌病有致命性中毒性肝炎的危险性。以后全国各地相继发生和报告口服酮康唑治疗甲真菌病发生中毒肝炎而死亡的病例。笔者在杨森公司1990年3月29日召开的学术会议上发表了应停用酮康唑口服治疗甲真菌病的建议。与有识之士,高层次的同道们取得了共识。参加国际甲真菌病专题学术研讨会后,酮康唑不再用于口服治疗甲真菌病取得了一致的看法。可惜在国内综合性刊物上屡屡能读到因口服酮康唑发生中毒性肝炎而死亡的病例报告。笔者再次呼吁千万不要再用口服酮康唑去治疗甲真菌病,以免发生医疗纠纷。4甲真菌病的治疗4.1在甲真菌病开始治疗之前必需要确诊,避免误诊、误治。甲真菌病确实根据其临床病状有时诊断真是“一目了然”,很容易诊断。但在笔者诊治的患者中确有误诊,进而误治的,造成对患者肉体、精神和经济上的伤害。一例银屑病甲病患者被误诊为甲真菌病,接受斯皮仁诺常规方案治疗无效,又改用特比荼芬常规方案治疗仍无效。患者找笔者治疗,很明显患者患的是银屑病性甲病,给予有效的治疗银屑病疗法,银屑病甲病获明显改善。又一例女性患者大姆指、食指混浊、变形,甲板被破坏,诊断为甲真菌病,经过一个常规斯皮仁诺治疗方案治疗无效。患者找到笔者就诊,在破坏的甲板下可以清楚地看到有浅绿色小脓疱。纠正诊断为连续性肢端皮炎。按本病治疗后获得显著的疗效。还有把甲营养不良当甲真菌病误诊、误治者。4.2对甲真菌病确诊者决定用口服抗真菌药治疗必需要对患者进行认真的思想工作。因为口服时间较长,服药方法又不太好记,药费又比较贵,还可能会发生一些不良反应。如果患者对甲真菌病治疗的迫切性不高,患者对治疗顺从性不好,最好不予开处方给予治疗。据统计约有1/3的患者因事先思想工作做得不好而中途停止治疗的。4.3对有系统性疾病患者确对甲真菌病进行治疗必需要综合,全面考虑。如重症糖尿病患者、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等长期服用激素。器官移植长期服用免疫抑制剂,HIV感染,CD4细胞明显降低或70岁以上老年患者等患重症甲真菌病迫切要求治疗者,必需要考虑到所选用抗真菌药与治疗系统性疾病药物之间的相互作用(druginteraction)。从抗真菌药作用机理来讲三唑类抗真菌药(伊曲康唑、氟康唑)要有细胞色素P450参予,故药物相互作用的药物较多,应仔细考虑。而丙烯胺类的特比萘芬不需要细胞色素P450参予,故药物相互作用的药物较少,可以考虑应用。5真菌学中真菌的选用甲真菌病的诊断根据典型临床症状是可以诊断,但缺乏科学根据。甲真菌病诊断提高到真菌学水平,真菌直接镜检,甲组织病理检查还不足为数,一定要作真菌培养。这样做有什么好处。(1)有确切的真菌学诊断依据,不会误诊,(2)只有真菌培养结果出来之后,才能知道由何种菌属感染,是皮肤癣菌性甲真菌病,酵母菌性甲真菌病,还是霉菌性甲真菌病,这样才能正确地选用抗真菌药。皮肤癣菌性甲真菌病选用特比萘芬效果最好;酵母菌性甲真菌病选用氟康唑效果最好,非皮肤癣菌性甲真菌病选用伊曲康唑效果最好。(3)只有常规对甲真菌病作真菌培养,长期以往才能发现新的致病性真菌,致病性真菌的变迁,这样才能丰富和发展真菌学。6甲真菌病致病性变甲真菌病的治疗既费钱、又费事,作为临床医生应认真地为甲真菌病患者进行治疗。患者要付出较大的费用,冒着不良反应的危险,抱着迫切希望治愈讨厌的甲真菌病,结果治疗失败了,治愈后又复发。医生感到非常内疚,患者感到非常沮丧,这是医生和患者最不愿意看到的扫兴的结果。事实上严格按药厂推荐,FDA批准的治疗剂量与总量甲真菌病的治愈率只有60%～75%,有25%～40%治疗失败。6.1治疗失败,是指足够剂量,正确的服药方法,疗程结束,加上抗真菌药后效应时间(posteffectivetime),仍未见治愈者为治疗失败。治疗失败的原冈很多。(1)与甲真菌病无关的甲营养不良,(2)过度的甲分离症,(3)过度的甲下角化增厚,(4)远端甲下甲真菌病,(5)纵行的尖锋型甲真菌病,(6)皮肤癣菌瘤(dermatophytoma)的形成,(7)全甲被侵犯,(8)侵犯到甲母,甲半月和甲侧缘,(9)甲真菌病致病菌发生对抗真菌药耐药性,(10)药物相互作用降低了抗真菌药的脓度,(11)某些新的甲真菌病致病菌对抗真菌药不敏感—耐药等等。6.2复发在完成正常治疗方案后,原来病甲肉眼看起来恢复正常,经过半年,一年在原病甲处又出现甲真菌病症状。复发只是部分复发,如原来3个病甲,复发为3个病甲中1-2个。复发的原因。(1)关键问题是剂量不足,药厂为了经济效益,便于推销产品,把用药剂量定得偏低,例如治疗指甲真菌病需要服药3个月,趾甲真菌病需要服药4个月,而药厂推出指甲真菌病服药2个月,趾甲真菌病服用3个月。我们可以从著名的LIONstudy(特比萘芬、伊曲康唑甲真菌病治疗研究)看出,无论是特比荼芬,还是伊曲康唑治疗失败,再给药物治疗仍能治愈,说明原设计方案治疗剂量不足。(2)甲真菌病治愈的金标准应该是真菌学治愈,而不是临床治愈,只有3次真菌学培养阴性才算治愈,仅依靠临床肉眼观察判定治愈是不可靠的。临床治愈标准复发率高,真菌学治愈标准复发率低。6.3再感染甲真菌病经正确、足量治愈后,在非原病甲又有新的甲真菌病发病,致病菌可以相同,也可以不相同,为另一种致病菌,此谓再感染。(1)说明患者生活在致病菌较多的环境中,(2)治愈后应定期外用抗真菌药消毒皮肤、鞋,但患者坚持不好,(3)患者患有免疫功能低下对某种致病性真菌有易感性。如何降低复发率,提高治愈率。提高治愈率的关键是提高用药时间。例如笔者治疗指甲真菌病服药3个月,治疗趾甲真菌病治疗4个月,药厂提供偏低的治疗用量与方案最大害处是在制造耐药菌株。例如氟康唑新上市时,对器官移植患者口服氟康唑50mg/d,经过2～3年发现念珠菌属对氟康唑产生耐药性,药厂把预防剂量提高到150mg/d就是典型例子。7观察并及时掌握医生接诊了甲真菌病就诊患者,应全面地了解患者病史,患病甲情况,最好治疗前有病甲相片(现在有数码相机,医生很容易做到)。有无系统性疾病,做好治疗前思想工作,留下地址与电话,约患者定期来开药、复诊。因之不要一次开出总剂量的处方,一个月开一次,便于观察、随访、照相,让患者有充分的信心,愿意与您配合,共同完成疗程。要观察药物后效应(3～9个月),待真菌学检查为阴性再次拍照。以后每2～3个月复诊一次,要求连续观察一年,如有复发,再感染,应及早予以补充治疗。8甲真菌病治疗的最新发展方向甲真菌病传统的治疗方法有化学剥甲疗法,外用药疗法,口服药物疗法。8.1复方苯甲酸唇膏1907年英国著名皮肤病家者Whitefield研制出复方苯甲酸软膏(苯甲酸12.0,水杨酸6.0,凡士林加到100.0),惠氏也曾用过复方苯甲酸软膏作剥甲治疗。90世纪50～60年代苏联皮肤病学家阿立耶维奇化学剥甲软膏(水杨酸12.0,乳酸6.0,凡士林加到100.0)化学剥甲软膏剥甲治疗一直用到70～80年代。80年代初美国著名“银屑病”之父Farber来京讲学介绍了40%尿素软膏剥甲治疗银屑病甲。国内用40%尿毒软膏对甲真菌病作化学剥甲治疗,总的有效率约50%～60%,缺点是严重影响生活、工作,复发率高。8.2局部治疗：局部治疗甲真菌病有四种药物(1)加合剂治疗噻康唑属于咪唑类广谱抗真菌药,只有高达28%浓度时才能透过甲板,外用治疗甲真菌病。涂患甲每日2次,平均用药6个月以上。治愈率仅23%～25%。用药时间长,治愈率低,逐渐被陶汰。(2)反应甲涂剂属于羟基吡啶类抗真菌药,由法国赫司特(Hoechst)药厂研制生产,商品名为巴特芬(Batrafen)甲涂剂。此药的诞生药厂做出了2个大贡献,即证实环吡酮对甲板有良好的穿透性,研制出与指甲油一样的甲涂剂,维持时间长,不影响美容,每周涂药一次即可。(3)氨基溶胶药物盒由德国拜耳药房生产，药品名为维克斯美沙尼mvcoto-key它由1%联苯苄唑(咪唑类抗真菌药)与40%尿素软膏的复方,即化学剥甲和局部抗真菌药药治疗。剥甲后,持续外用1%美克霜4周即可。(4)安排外用抗真菌药治疗由瑞士罗氏(Roche)药厂研制生产,商品名为罗美乐(Loceryl)。国内由法国高德美(Galderma)公司经销。阿莫罗芬属于吗啉类抗真菌药,外用每周1～2次,连用6个月。局部外用抗真菌药治疗的优点是,治疗方便,每周涂药1～2次,无全身不良反应,安全,治疗不影响美容。适用于轻型甲真菌病,对口服抗真菌药禁忌的患者。缺点是:局部用药也比较麻烦,要把病甲磨薄,把陈药去除,认真上药,时间比较长(6～12月),治愈率只有50%～60%。8.3甲真菌病的治疗真正适合口服治疗甲真菌病的药只有3个;2个三唑类抗真菌药(伊曲康唑和氟康唑),一个两烯胺类抗真菌药特比萘芬。氟康唑(fluconazole):商品名大扶康(Diflucan),由美国辉瑞(Pfizer)药厂生产,口服300mg,每周一次,连服6～12月。伊曲康唑(Itraconazole):商品名斯皮仁诺(Sporanox),由比利时杨森药厂研制生产,口服每日400mg,2次分服,连服一周,休药3周,指甲真菌连服2月,趾甲真菌病连服3月。特比萘芬(Terbinafine):由诺华(Novartis)药厂生产,商品名兰美抒(Lamisil)。口服250mg,每日1次,连服12周。口服抗真菌药治疗甲真菌病的优点是:无论侵犯几个病甲,病期多长久,无论是侵犯甲远端,甲侧缘,甲母或甲半月,局部治疗治不了的,口服治疗均有效。缺点是:口服药有一定不良反应的发生率。例如近来美国FDA对伊曲康唑和特比荼芬口服治疗甲真菌病引发充血性心力衰竭和肝脏毒性提出警告。并要求在标签上作出重要的修改。与其它药物可能发生药物相互作用,疗效也只有60%～70%,而且药费较昂贵。8.4甲真菌病联合疗法甲真菌病的联合疗法(combinationtherapyinonychomycosis)是指2种药以上同时应用治疗甲真菌病。抗真菌药联合疗法的优点:(1)拓宽抗菌谱,适应各种致病菌所致的甲真菌病。(2)起协同作用,提高疗效,可减少口服抗真菌药剂量。(3)起效更快,增加患者治愈的信心,增加顺从性。(4)治疗严重,产生耐药性的顽固,难治病例。(5)可以较大幅度地提高治愈率,降低失败率。甲真菌病联合疗法有以下3组联合方案:(1)化学剥甲疗法+口服抗真菌药。(2)局部抗真菌药+口服抗真菌药。(3)口服抗真菌药+口服抗真菌药。当今已取