如何进行原料药的研发

怎样进行原料药的研发

1a内容立项路线设计打通路线工艺优化、特征研究放大验证连续改善经典研发的缺陷性2a立项立项目的要清楚市场、类别、时间各企业都有自己的方式要点-研发要与市场相结合-注册要与专利相结合-立项要经过详细的论证-立项完毕后要有相应的统计和报告3a路线设计流程详细项目指标设计合成路线专利确认注册确认项目终止项目终止小试开启4a路线设计-文件检索对API性质的研究-原研阐明书的研究：溶解度，pKa,最大剂量等信息-专业数据库：如Dialog、Thomson-其他专利文件信息对合成路线的研究-各条路线、合成专利和文件报告目的：列出各条路线的优缺陷、检索专利状态，为路线选择提供支持。5a路线设计-产品设计（1）目的：评估目的产品的质量概况-QTTP(QualityTargetProductProfile)对于API来说，QTTP一般关注如下几点-与API化学性质有关杂质：有机杂质\残留溶剂\残留试剂-不小于定量限的杂质，不能高于原研-其他：符合既定药典或者ICH要求含量：98.0%-102.0%其他指标：外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、炽灼残渣、等等6a路线设计-产品设计（2）-与制剂剂型有关的物理性质颗粒度晶型、盐类-影响可压性、溶解性-与稳定性有关一般要求：室温状态能保存2年以上特殊产品根据性质制定保存条件7a路线设计概况:参加人员：工艺研发、晶型研发、分析、注册、专利好的路线具有的特征-经济性-绿色安全-起始原料商业化可得、性质稳定、质量可控不同市场，可能采用不同的开发策略。-各国家的注册法规有差别-各国的专利法规有差别8a路线设计概况路线设计实例-盐类的选择-合成路线选择-基因毒性风险-中间体控制9a2023/10/9路线选择案例-错误的盐（1）概述产品A为了避专利，一开始开发了氢溴酸盐，在完毕全部的开发验证后，发觉残留溶剂检测有2个未知杂质峰没有归属，经GC-MS拟定后，觉得可能是溴甲烷和异溴丙烷，回过来再重新对工艺进行梳理，拟定工艺合成路线中可能会产生如下两个遗传毒性物质。溴甲烷：中间体用到的甲醇残留在成盐工序，与氢溴酸反应产生；异溴丙烷：中间体精制过程中用到的异丙醇残留在成盐工序，与氢溴酸反应产生。10a2023/10/9路线选择案例-错误的盐（2）重新开发措施控制，产品测定成果数据能够看出溴甲烷和异溴丙烷在API和制剂中残留量都很高，此该项目因为产品选择了错误的盐而终止。11a路线选择案例-高遗传毒性风险（1）概述企业合成吡格列酮经历了两条路线，从这个项目能够一窥各个官方和制剂顾客对遗传毒性杂质逐渐注重的过程。2023年开始研发并申报的工艺1，使用的起始原料、中间体和试剂有7个后来被评估为具潜在遗传毒性。除此另外，还有一种潜在的遗传毒性杂质氯乙烷。12a路线选择案例-高遗传毒性风险（2）杂质控制水平如下：13a路线选择案例-高遗传毒性风险（3）在2023年后来，伴随对遗传毒性的认识，客户和官方对于存在遗传毒性杂质风险的产品越来越敏感。所以，企业重新研发新的一条遗传毒性杂质少的合成工艺路线。路线2涉及两个遗传毒性杂质，一种是甲磺酰氯，另一种是甲磺酰氯与乙醇的反应副产物甲磺酸乙酯。自2023年开始，新的客户以及老客户均陆续采用工艺2代替工艺1。14a路线选择-控制策略产品C开发早期，为了控制成本，成品前4步的中间体全是油状物或者不分离直接向后反应。存在问题：中间体中具有大量的溶剂、杂质残留（超出2%的杂质有9个）。杂质谱混乱，无法解释其控制策略，注册文件描述非常难度。综合评估后，将其中的两个中间体提纯拿出固体；另两个中间体按不分离的中间体的方式加中间控制，产品顺利注册成功。15a打通路线流程小试合成中间体、成品样品确认注册路线评估晶型确认工艺优化项目终止项目是否继续中间体、成品分析成果注册路线确认单晶型评估报告项目节点报告16a打通路线（1）合成研发人员-按设计的路线试验，拿到产品-拟定合成环节以X,Y开始，经缩合、上保护、氢化、水解、成盐反应得到目的产物分析人员-前期中间体分析：NMR、Mass-反应进程监控：迅速液相色谱通用措施-原料、中间和成品：初步建立日常分析方法雏形17a打通路线（2）晶型研发人员-晶型筛选的工作越早开启越好-晶型筛选样品起源小试合成样品外购样品以化合物专利赶样从制剂提取18a工艺优化流程优化工艺质量风险评估质量风险评估工艺特征研究质量研究设计优化方案根据QTTP\CQA\杂质谱拟定关键工序正交试验确认关键工艺参数单原因试验确认参数设计范围破坏性试验确认工艺的耐受性评估关键质量属性，确认控制策略19a工艺优化-概况（1）工艺优化约占整个项目50%以上的时间QbD贯穿整个研发过程，优化路线过程中的QbD会以文件的形式体现出来主要工作-经过降低生产周期和单元操作，将杂质最小化、收率最大化并固定合成措施-拟定正确的晶型-评估产品的工艺特征拟定产品的关键质量属性、关键物料属性、关键工艺环节、关键工艺参数之间的关系并制定各个环节的控制策略。20a工艺优化-概况（2）路线优化小试DOE放大试验工艺特征研究工艺拟定21a工艺优化-前期工作团队-预评估产品的CQA并将CQA按主要性进行顺序合成环节：难控制的杂质结晶环节：颗粒度、晶型-预评估杂质谱1.合成的机理和各个中间体构造基本拟定，能够初步画出产品的杂质谱2.根据杂质的合成难易情况和清除的难易情况，拟定杂质合成的先后顺序-根据杂质的走向，研发与分析部门一起拟定需要控的环节。22a工艺优化-拟定起始物料（1）起始物料：优化工艺的起点起始物料选择考虑-是药物活性物质的主要构造片段-商业化可供的一般化学品，市场上至少有2-3家以上的生产供给商-反应环节，在起始原料和最终的中间体之间至少2-3步，而且有相应的纯化和分离环节-化合物构造的复杂性，如有一到两个以上手性中心一般觉得构造比较复杂，提议考虑将手性形成前的物料作为SM23a工艺优化-拟定起始物料（2）外购VS自己合成：研发和注册之间的平衡-研发人员：路线越短越好，降低研发工作量，缩短研发周期-注册人员：能长则长，降低注册风险处理方式：风险评估-起始物料前端的物料的特征或者操作条件的更改对成品质量不会产生明显影响-影响成品杂质分布（尤其是不能在工艺中精制清除的）的原料涉及在注册环节中。由起始原料带入的杂质不能是成品中杂质的明显水平的起源（不得不小于0.1%）-供给商的质量体系、研发能力以及合作亲密程度

24a工艺优化-溶剂、试剂等物料确实定原则-提升收率，提升产品质量-易清除、易回收-绿色环境保护要点考虑-贵金属的回收套用-溶剂的回收套用-母液的回收套用25a工艺优化-原则品的制备工艺优化过程中研发人员的挑战之一涉及API工作原则品和杂质原则品措施-外购：USP\EP\中检所，原则品\试剂企业-精制：原料、中间体、成品-母液提取-破坏性试验-重新合成；设计杂质合成路线-制备色谱26a工艺优化-质量研究分析措施的开发破坏性试验预稳定性试验原研片的研究注：质量研究工作与工艺特征研究穿插并行，无先后顺序27a工艺优化-质量研究_分析措施研发（1）分析措施开发平台28a工艺优化-质量研究_分析措施研发（2）检测波长的选择-要兼顾主峰和杂质的吸收-难以取舍时尽量取杂质吸收强的波长色谱柱-保存时间、保存值、分离度、对称因子流动相pH和有机相的选择-对色谱柱的影响-看待分析样品的影响-洗脱时间29a工艺优化-质量研究_分析措施研发（3）各组份在优化条件下得到的主要措施指标-分离度-拖尾因子-精确度系统适应性参数初选分析措施确认30a工艺优化-质量研究_分析措施研发（4）31a工艺优化-质量研究_预强降解试验目的-评估杂质对成品质量的影响-评估环境参数变化对成品质量的影响-为包装材料以及贮存条件选择提供根据试验内容-强酸、强碱-高温、高湿-强光（强紫外光、日照光）-氧化32a工艺优化-质量研究_预稳定性试验目的-初步考察产品物化性质的稳定性-考察包装材料的适应性-为制定内控原则，尤其是强降解物质的放行原则提供根据-为拟定正式的稳定性试验方案提供支持试验条件-稳定性试验加速条件或者更苛刻检测项目-杂质以及从预强降解试验中发觉的不稳定原因，如：产品轻易吸水-晶型指标33a工艺优化-质量研究_原研片研究研究原研片的杂质情况-制定货架期原则的杂质指标原研有的不小于定量程度的，杂质不得超出原研含量原研没有的，按ICH要求拟定-为工艺优化提供目的杂质总体水平与原研接近34a工艺优化-工艺特征研究概况（1）需要了解的要素QualityTargetProductProfile(QTPP)目的产品质量概况CriticalQualityAttributes(CQA)关键质量属性CriticalMaterialAttributes(CMA)关键物料属性CriticalProcessParameters(CPP)关键工艺参数DesignSpace(DS)设计空间ControlStrategy(CS)控制策略35a工艺优化-工艺特征研究概况（2）起始物料单元操作产品CMAsCSCPPsDSCSCQAsOTTPCS36a工艺优化-工艺特征研究目的辨认和建立关键生产工艺参数建立有效的生产工艺参数的范围建立生产控制范围-不必建立临界范围建立起始原料和中间体的关键质量属性37a工艺优化-工艺特征研究措施分析各个参数是否会有放大效应或者是与设备选型有关-无关的参数：在小试阶段进行试验，探索相应的工艺可接受参数范围（PAR）-先优化再放大-有关的参数：待kg级放大、试产后考虑进行PAR的试验-先放大再优化（详细的关键工艺参数拟定措施在“原料药的工艺研究与放大”课程中有详细简介）38a工艺优化-工艺特征研究_起始物料（1）起始物料的关键质量属性-根据起始物料的合成路线以及产品特征，拟定起始物料的杂质情况研发人员的化学知识与供给商的沟通-根据起始物料杂质对下一步的影响拟定起始物料的关键质量属性一般为实际存在的杂质情况-在优化过程中，使用不同质量的起始物料进行平行试验，考验工艺的耐受性并根据成果以及供给商的质量情况拟定起始物料的杂质指标。39a工艺优化-工艺特征研究_起始物料（2）要完毕此研究，需要-研发人员合成/购置相应的杂质-分析人员开发检测措施-供给链哺育合格供给商注意点：起始物料的质量研究不是一劳永逸的，也是贯穿整个研发过程的。-产品TT的案例40aAPI-起始物料的质量研究案例简述-产品TT在2023年底（研发阶段），因供求问题，更换了起始物料Tf-8的供给商。小试确认小试确认结束，有稳定未知杂质。-在2023年产品的试产过程中，发觉成品中有杂质（杂质X）远超出我们原来制定的单个未知杂质指标0.10%（约0.27%），重新进行相应研发工作对杂质X进行了构造确认，拟定为一种溴取代杂质拟定其起源试验工艺清除能力41aAPI-起始物料的质量研究(2)-为了在成品中能控制此溴代杂质，我们着手：取不同含量的溴代杂质进行工艺耐受性试验，最终拟定假如要得到合格的成品，这个杂质在起始物料中必须控制在0.07%以内。与供给商进行接触，让供给商从其工艺及物料的属性出发来降低此杂质含量。42aAPI-起始物料的质量研究(3)最终，我们对起始物料的质量原则进行了修订，重新修订起始物料原则，将溴代杂质控制在0.05%以内，如下：43a工艺优化-工艺特征研究_中间体（1）中间体的关键质量属性-杂质以及中间体稳定性研发需要做的工作-根据杂质谱，合成份离杂质原则品-考察中间体杂质最高承受量，为制定中间体质量原则提供根据-考察中间物料的暂存时间，为生产时间安排提供根据反应液两个单元操作之间分离的中间体44a工艺优化-工艺特征研究_中间体（2）需分析配合建立有效的中控措施（提议采用定量措施）-杂质含量-异构体含量-使用外标法测体系内收率-反应完全度45a工艺优化-工艺特征研究_中间体（3）根据各项试验成果，拟定产品杂质谱以及各物料的关键质量属性，建立有关的控制策略。注意事项-不但杂质的起源要确认清楚，其去向也要作阐明46a工艺优化-工艺特征研究_中间体（4）6-氯代杂质7-氯代杂质6-氯代杂质+7-氯代杂质≤0.2%47a工艺优化-工艺特征研究_中间体（5）杂质B和C均在第六步形成，背面两步工序无法有效清除，这两个杂质只能在前面控制，在第五步的时候经过控制反应时间，将反应液中的含量控制在0.%以内，确保中间体中的含量不不小于0.2%杂质B杂质CEB-06/07/08工艺不能清除EB-06/07/08工艺不能清除EB-06工序控制（≤0.15%）EB-06工序控制（≤0.15%）EB-05控制氯代杂质含量≤0.2%反应温度确认，控制反应终点70℃反应50-70min时间氯代杂质30min0.13%60min0.25%90min0.40%120min0.54%48a工艺优化-工艺特征研究_成品关键质量属性根据以上的研究成果，能够拟定产品与合成有关的关键质量属性-API的关键质量属性之一是杂质，但并不是全部的杂质都是关键的，要结合控制策略拟定对产品质量有明显影响的杂质降解物质难以除去的杂质难以控制的杂质-晶型和颗粒度受设备影响大，主要在放大试验中要点考虑。49a工艺优化-工艺特征研究_整体控制策略杂质谱杂质去向分析控制策略-原料、中间体、成品的质量原则-反应参数-反应终点判断50a工艺优化-工艺特征研究_整体控制策略-杂质去向分析图51a工艺优化-工艺特征研究_整体控制策略-杂质去向分析表52a53工艺优化-工艺特征研究_整体控制策略-杂质控制策略53a工艺优化后成果小试总结-尽量参照CTD格式-满足放大的全部信息支持-个别项目能够独立出来形成单独文件质量风险分析报告分析措施研究报告专利报告产品的关键质量属性以及控制报告54a中试立项文件准备DOE物料准备设备准备试产方案是否同意实施试产是否同意项目完毕项目终止试产验收报告放大流程工艺安全和工艺控制调查表、工艺安全论证表、已经有潜在的副反应调查表、EHS论证申请表、安全周知卡、工艺培训物料代号申请、采购申请单、原料中间体成品质量原则设备确认表、工艺流程图试产方案、试产批统计、取样方案、工艺参数确认方案、清洗措施、清洗检测方案、三废处理方案、溶剂回收方案试产总结、物料平衡、生产日报、现场技术指导、GMP跟踪关键工艺参数确认方案55a工艺放大（1）放大注意事项-工艺逐层放大每次放大的倍数要根据风险分析成果拟定，提议控制在20倍以内放大参照工艺优化过程中制定的工艺、辨认关键工艺环节和拟定的参数可接受范围进行-因为参数还没有充分的数据支持，能够根据设备情况调整，以拿到合格产品为主要目的-放大的设备与后期的验证的设备要保持一致-尽量多的增长取样点和取样频次-关注安全风险56a工艺放大（2）辨认工艺-针对放大过程中的参数偏移重新进行工艺优化-质量风险分析更有针对性-参数直接与生产检测仪器挂钩-杂质分析与实际生产一致57a工艺放大_质量研究工艺放大过程使用了商业化的原料-关注供给商起始原料的一致性，尤其是不同批次杂质情况是否相当；-放大批次的中间体质量能否反复小试水平，不但仅是符合原则，涉及杂质个数、含量；-成品重新走全梯度，观察是否有异常杂质出现，降低质量风险；与放大效应有关属性的研究-晶型是否有转化-影响PSD的原因，涉及打粉工艺58a商业化验证流程验证主计划验证文件实施验证验证总结注册动态核查是否完毕验证方案、工艺规程、岗位操作规程、批统计、清洗方案、清洗规程、清洗统计、验证取样方案验证报告、生产总结、稳定性方案、清洗验证报告、工艺参数确认报告59a商业化验证-验证前准备工作工作量主要集中在分析部门-工作原则品和杂质原则品的标定-分析措施验证-设备的清洗检测措施验证团队工作：QA\QC\RA\EHS\RD\生产有关-拟定生产批量：商业化验证批次：供申报用，从上市后的合理批量反推首次验证的批量客户申报阶段需要的量-拟定生产场地：满足注册要求-拟定注册路线,对于路线很长的产品，确认合理的中试方案-各项的验证有关的方案起草60a商业化验证-新指南与老式验证的区别（1）FDA工艺验证指导原则-GuidanceforIndustryProcessValidation:-GeneralPrinciplesandPractices,FDA,January2023-FDA不要求一定验证三批-有足够数据支持的时候，验证一批即可新的验证指南涉及3各阶段工艺设计工艺确认/验证连续改善-着重对工艺的评估和了解61a商业化验证-新指南与老式验证的区别（2）老式工艺-要点关注文件和统计-忽视对工艺的了解-为确保产品额质量，工艺最佳维持不变62a商业化验证-质量研究产品无法性质研究报告：工艺的稳定性-溶解度、颗粒度、晶型-杂质情况正式的稳定性试验-加速-ZoneIV-长久63a商业化转移立项-市场原因注册有关的内容-场地变更-工艺变更-设备变更关注内容-更大规模的放大效应-更多部门的协调-人员的影响-偏差的影响-工业化设备对工艺的冲突64a工艺的连续改善细节对工艺的影响-之前不主要的物料属性会变更-产品A:盐酸盐，最终产品中溴含量超标。原因：氯化氢中含溴化氢-产品B：盐酸与一种无机盐反应后形成一种弱酸，再向后反应，产品发黄。原因：盐酸气中氯气含量超标-根源：不同厂家有不同的工艺，造成了杂质的不同氯气+氢气；三氯氧磷；浓硫酸+氯化钠；副产气。-最终处理将相应的影响原因定入指标监控要求工艺试验的物料的合成工艺65a注册以及缺陷经典有关研发的缺陷有：-起始物料的选择-杂质控制程度-晶型控制-研发报告详细案例66aAPI研发缺陷—起始物料选择（1）企业坎地沙坦酯申报是以C6为起始物料，后经上四氮唑、上保护基、酯化、脱保护基四步化学反应，以及一步精制得到API，企业选择的理由有：C6是最终止构坎地沙坦酯的明显构成部分；C6是商业化可得的化学合成品，主要用于药物合成；从坎地沙坦酯仍有4步合成反应，1步精制反应，每个中间体均是分离的并建立了相应的质量原则，能够达成对产品的质量控制。67aAPI研发缺陷—起始物料选择（2）申报过程中，还是有些官方觉得坎地沙坦酯的起始原料坎地沙坦环合物（C6）构造太复杂，不适合作为起始原料，要求合成环节往前推，重新定义一种基础构造的物质作为起始原料。从C6的合成路线来看，和C6构造类似的构造在C4就已经形成。68aAPI研发缺陷—起始物料选择（3）考虑到C6的构造确实较为复杂，虽然也符合作为起始原料的条件，但是为了能够愈加好地控制产品质量，降低对产品质量影响的风险，我们决定按照官方的要求将控制环节提前。将按GMP条件生产的路线提前3步；对供给商进行了重新评估；并对这3步的工艺进行验证；重新研究了新定义的起始物料的潜在的工艺杂质和残留溶剂，并对其中的工艺杂质和残留溶剂带入成品中的情况进行了讨论。69aAPI研发缺陷—杂质控制程度（1）产品的O的起始原料DMDO-Cl中原质量原则要求杂质1≤5.0%，总杂≤10.0%，相应的验证批次DMDO-Cl检测数据如下：70aAPI研发缺陷—杂质控制程度（2）DCP程序官员反馈，需要提供质量原则制定的根据。企业回复：制定根据是R&D小试数据，而且用杂质1不小于0.5%的DMDO-Cl生产的成品符合原则，及与这个数据，修改指标如下：成果：DCP程序各官方：数据符合DOE范围，能够接受71aAPI研发缺陷—杂质控制程度（3）在DCP同意的基础上，我们申请了CEP，EDQM官员觉得应该根据生产的实际情况收紧杂质1指标，从而达成实际控制产品质量的目的。企业回复：根据相应的试验、生产数据以及供给商的供货情况，我们收紧指标如下：72aAPI研发缺陷—