姬秋和-T2DM肠道因素

T2DM发病机制中的肠道因素西安第四军医大学西京医院姬秋和1胰岛素分泌反应：口服VS静脉胃肠道存在独立的胰岛素分泌调节机制2肠道效应（incretineffect）

（incretineffect）Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷

静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(分)5015血浆葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)80604020–10–5601201800时间(分)肠促胰素效应肠道效应肠道是葡萄糖吸收利用的第一关口肠促胰岛素在血糖调节中发挥重要作用肠道与胰腺的外分泌功能密不可分肠道菌群是T2DM重要的环境因素之一肠道疾病和手术对血糖稳态的影响脑肠轴——外周和中枢联系的重要纽带肠胰GnRH可能与糖代谢有关4一、肠道是葡萄糖吸收利用的第一关口5餐后血糖

碳水化合物向葡萄糖的分解

粘膜对葡萄糖的吸收

小肠的运动形式

内脏血流量

葡萄糖苷酶葡萄糖转运体姬秋和；厚荣荣。临床内科杂志2008；25（3）：152--154某些膳食纤维致十二指肠和空肠运动改变抑制收缩活动而增加传送的长度和速度，可能与餐后血糖高峰降低有关。Schwartz等：健康人小肠葡萄糖吸收与小肠短距离的紧张性收缩活动有关DM患者小肠运动异常可能影响葡萄糖的吸收6小肠的运动形式

进食后，小肠运动明显增加，与运动增加密切相关的是局部血流量的增加。这种增加与食物的成分、热卡量等因素有关。高脂饮食与高碳水化合物饮食相比，会导致更为持久的肠系膜充血。内脏血流量

姬秋和；厚荣荣。临床内科杂志2008；25（3）：152--154GLP-1由

L-细胞分泌(回肠)GIP由K-细胞分泌(空肠)7二、肠促胰岛素在血糖调节中发挥重要作用GIP--葡萄糖依赖性促胰岛多肽;GLP-1--胰高血糖素样肽1ModifiedfromDruckerDJ.CellMetab2006;3:153-65.AppetiteNeuroprotectionEndothelialfunctionCardiacoutputCardioprotectionLiverInsulinsensitivityMuscle

-cellapoptosis

-cellproliferationInsulinbiosynthesisandsecretionGlucagonsecretionPancreas:GlucoseproductionBrainArteryGItractGLP-1HeartGastricemptyingPancreasStomachGLP-1介导的众多生理性作用食物摄取GLP-1GIP

代谢控制调节葡萄糖摄取胰岛素抵抗胰高血糖素分泌急性β-细胞功能胰岛素分泌慢性β-细胞功能增殖抗细胞凋亡作用

GLP-1相关药物纷纷进入临床应用9以肠促胰素为基础的治疗DPP-4抑制剂（口服给药抑制原有GLP-1降解恢复GLP-1生理浓度）西格列汀吉格列汀沙格列汀维格列汀阿格列汀利格利汀GLP-1受体激动剂（皮下注射外源性肽直接作用于GLP-1受体GLP-1受体的药理浓度）基于GLP-1基于Exendin-4塞玛鲁肽他司鲁肽超肽利拉鲁肽度拉糖肽阿必鲁肽ITCA-650利司那肽艾塞那肽周制剂艾塞那肽三、肠道与胰腺的外分泌功能密不可分胰腺外分泌功能不足与糖尿病密切相关

患者经常同时存在胰腺内、外分泌功能障碍

肠道与胰腺的外分泌功能亦密不可分

11

胰液通过胰导管进入肠道参与食物的消化

肠促胰岛素的分泌也有赖于各种营养素的正常消化

姬秋和；厚荣荣。临床内科杂志2008；25（3）：152--154研究表明：酒精性胰腺炎出现脂肪泻的患者葡萄糖依赖的促胰岛素多肽分泌减少而胰酶替代疗法可使其分泌恢复正常。食物的消化吸收血糖肠道激素的释放姬秋和；厚荣荣。临床内科杂志2008；25（3）：152--15412三、肠道与胰腺的外分泌功能密不可分NIDDM患者中胰岛素分泌与胰腺外分泌功能关系的初步探讨姬秋和,胡绍文,等。中华内分泌代谢杂志;1993；04：231(mmol/L)(mU/L)(mU/L)(mU/L)

分组n空腹血糖

胰岛素基础值

胰岛素峰值

胰岛素面积★(mmol/L)(mU/L)(mU/L)(mU/L)正常组57

9.33士3.7814.84士10.0346.61士33.4995.69士60.01异常组249.53士2.8411.39士7.0833.65士18.3169.30士36.82★★p<0.05贾洪霞、黄倩、房玉杰、杨文娟、高彬、姬秋和

中华糖尿病杂志

2013年5卷01期

150例糖尿病患者胰腺外分泌功能检测及相关因素分析1型糖尿病2型糖尿病对照组P值FE含量394±237502±194576±170<0.01各组胰腺外分泌功能不全（FEC<200g/g）的发生率各组比较P<0.05四、肠道菌群是2型糖尿病重要的环境因素之一15BackhedF,DingH,WangT,etal.ProcNatlAcadSciUSA,2004,101:15718–23.菌群改变可导致小鼠体重明显增加

常规培养幼鼠VS无菌小鼠

体脂含量高40%

性腺脂肪含量高47%

将常规小鼠的肠道菌群移居至无菌小鼠，

2周内，无菌小鼠的脂肪量上升约60%，

并发生胰岛素抵抗肠道菌群可作为预测糖尿病发病的因子菌群改变导致脂肪酸合成酶（FAS）失活，肠道处于慢性炎症状态，并能有力的预测糖尿病的发生糖尿病患者本身存在FAS功能的缺失16WeiX,YangZ,ReyFE,RidauraVK,DavidsonNO,GordonJI,etal.

CellHostMicrobe.

2012;11:140–52.菌群改变导致胰岛素抵抗及糖耐量降低的可能机制高脂饮食喂养后的小鼠菌群改变，促使肝脏巨噬细胞（Kuffer细胞）活化，从而导致了肝脏的胰岛素抵抗及糖耐量降低17MussoG,

GambinoR,

Cassader

M.DiabetesCare.Oct2010;33(10):2277–2284.Kuffer细胞的减少有助于预防脂肪肝及胰岛素抵抗18采用高脂（A.C）及高糖（B.D）饲养2周的雄性Wistar大鼠，行正葡萄糖-高胰岛素钳夹,分别评估肝糖原输出（A.C）及胰岛素抑制输出的肝糖原（B.D）HuangW,

MetlakuntaA,etal.

Diabetes.

2010Feb;59(2):347-57.

菌群改变导致体重明显增加的可能机制：肠道葡萄糖的吸收增加一些不可消化的食物成分中（如由发酵产生的短链脂肪酸）汲取能量伴发的高血糖和高胰岛素血症是促进脂肪形成的两个关键因素

19姬秋和；厚荣荣。临床内科杂志2008；25（3）：152--154LeyRE,BackhedF,TurnbaughP,etal.ProcNatlAcadSciUSA,2005,102(31):11070–5.

LeyRE,TurnbaughPJ,KleinS,etal.Nature,2006,444:1022–3.00与野生型小鼠相比，遗传肥胖小鼠（ob/ob）肠道内拟杆菌门的数量降低了50%，而硬壁菌门比例相应增加。肥胖患者与非肥胖的对照组相比

拟杆菌门的数量较低

硬壁菌门较高

经过52周限制脂肪摄入或限制碳水化合物摄入的饮食治疗后，这个比例逐渐恢复。20PH肠道菌群的组成与能量稳态的调节密切相关

免疫细胞CD14/TLR4复合物

CaniPD,AmarJ,IglesiasMA,etal.Diabetes,2007,56:1761–72.脂多糖高脂饮食双歧杆菌、拟杆菌属革兰氏阴性菌/革兰氏阳性菌细胞因子21脂多糖可能是这种炎症反应的触发因素临床新思路：是否可使用益生菌降低内毒素水平，从而缓解T2DM慢性炎症反应？一项随机双盲试验。120例新诊或未进行药物治疗的T2DM患者，随机分为益生菌组和安慰剂组，治疗26周。在基线、4、8、12/13及26周时测定血糖、HbA1c、胰岛素、C-肽、血脂、HDL/LDL,TG炎症及代谢标记物研究开始与2013年10月，预计2015年完成22Alokailetal.Trials2013,14:195第四军医大学西京医院内分泌代谢科双歧杆菌、黄连素对糖尿病干预和治疗新技术研究与社区糖尿病管理示范EffectsofBerberine

HydrochlorideandBifidobacteriuminDiabetesMellitusPreventionandtreatment：anopen-label,multicenter，random,prospective，controlstudy(Huamountainstudy，华山研究）

2013年陕西省科技统筹创新工程重大项目

五、肠道疾病和手术对血糖稳态的影响24内分泌细胞数量肠促胰岛素分泌葡萄糖耐受不良

营养素吸收能力腹泻、食欲减退、消瘦？姬秋和；厚荣荣。临床内科杂志2008；25（3）：152--154胃肠术后正常解剖学的改变与肠道激素分泌失调有关

25

胃绕道手术（gastricbypass）

部分胃切除手术(sleevegastrectomy)RYGBP等胃肠手术可能改善血糖稳态的机制通过增强远端肠道营养吸收，促进L细胞分泌GLP-1使营养物质不经过近端小肠，从而下调抗-肠促胰素物质的分泌胃生长调节素（Ghrelin）分泌异常改变肠道营养敏感性机制，从而改善了胰岛素抵抗胆酸干扰其他未知肠道因素的改变，尤其是十二指肠26KeiderA.DiabetesCare.2011May;34Suppl2:S361-266.doi:10.2337/dc11-s254.关系？脑—肠—代谢轴脑—控制食物摄取胃肠道—食物吸收外周组织—能量利用及存储六、脑肠轴——外周和中枢联系的重要纽带2728脑—肠—代谢轴28NatureClinicalPracticeEndocrinology&Metabolism

(2006)

2,447-45829食欲及能量代谢调节途径胰岛、脂肪细胞因子胃肠激素中枢神经：下丘脑、脑干迷走神经甲状腺激素30肠道激素分泌部位及作用3031胃肠激素胃生长调节素（Ghrelin）胃泌素（Gastrin）PP肽家族：PP-foldpeptides：includePYY,PP缩胆囊素：cholecystokinin(CCK)胰高血糖素样肽：glucagon-likepeptide1和2(GLP-1，GLP-2)胃泌酸调节素：oxyntomodulin(OXM)32肠道激素1.肠道激素是脑—肠—外周组织轴的信使2.肠道激素能够调节食欲、食物分解与吸收、控制能量代谢及储存。323334胃肠道激素与食欲调控1.迷走神经/体感传入纤维——脑干孤束核团——下丘脑2.肠道激素——弓状核——黑皮质素——调节饥饿感、饱满感、能量消耗胃肠道激素循环水平变化可能通过这种途径导致肥胖。3435Gut-hormoneGhrelin胃壁细胞分泌促进胃酸分泌，胃排空增加食欲，促进肠道能量吸收Obestatin:

Ghrelin抑制剂，与Ghrelin来源于同一多肽链，翻译后剪切不同36Ghrelin调节食欲中枢直接作用

第三脑室注入引起摄食行为[2]，且第三脑室旁神经元也能表达Ghrelin[1]

外周迷走神经通路

外周注射Ghrelin引起食欲，切断迷走神经阻断这种作用[2]

36CowleyMAetal.(2003)Neuron37:649–661leRouxCWetal.(2005)JClinEndocrinolMetab90:4521–452437Ghrelin外周循环浓度变化1.能量摄入是血浆Ghrelin浓度的最主要调节因素

a.空腹血浆Ghrelin浓度升高，进食后下降[1]b.静脉滴注长链脂肪酸抑制血浆Ghrelin浓度[2]、c.饥饿时Ghrelin浓度短暂升高，且与进食时间无关371CummingsDEetal.(2001)Diabetes50:1714–17192Feinle-BissetCetal.(2005)AmJPhysiolEndocrinolMetab289:E948–5E953表明Ghrelin在摄食调控中起到一定作用38Meta分析：obesityV.S.lean体重正常组总Ghrelin高于肥胖组145.53pg/mL(95%CI109.59–181.47,P0.01)38AmJMedSci2011;341(1):48–5539正常体重组活性Ghrelin高于肥胖组

53.22pg/mL(95%CI25.92–80.53,P0.01)39AmJMedSci2011;341(1):48–55.40肥胖个体血浆Ghrelin水平特点1.体重稳定的肥胖个体Ghrelin浓度较低，节食后引起体重下降使血浆Ghrelin浓度升高[1]2.肥胖个体餐后Ghrelin浓度不能下降或下降幅度减小[2]3.肥胖个体不存在Ghrelin抵抗，静脉注入Ghrelin引起食欲增加的程度与对照个体一样[3]401.CummingsDEetal.(2002)NEnglJMed346:1623–16302.leRouxCWetal.(2005)JClinEndocrinolMetab90:1068–10713.DruceMRetal.(2005)IntJObesRelatMetabDisord29:1130–1136Ghrelin餐后浓度异常可能在肥胖病理生理过程中发挥作用41肠肽激素PYY：饮食后分泌增加，促进能量吸收，抑制胃排空PP：抑制食欲、体重和能量代谢CCK：胰蛋白酶分泌及胆囊收缩，促进食物分解和能量吸收，作用于迷走神经，促进小肠蠕动，抑制胃排空42GnRH---新的肠道激素？我们的研究GnRH/GnRH-R1.KhodrGS,etal

FertilSteril,1978,29:523–526;FriessH,etalIntJPancreatol,1991,10:151-159.2.JacobsonJD,etalNeuroendocrinology,1998,67:117.单核细胞肿瘤组织滋养层细胞生殖细胞生殖调节免疫调节生长抑制器官生成下丘脑垂体GnRH/GnRH-R的分布43GnRH/GnRH-RGnRH/GnRH-R在消化系统的分布1.黄威权等.解剖学报，1990，21：20-30.2.黄威权等.解剖学报，1996，27：35-37.3.姬秋和等.第四军医大学学报，1998，19：34-37.4.蒲若蕾等.第四军医大学学报，2001，22：8-11.5.HuangWQ,etal.JAmericanComprehensiveMedicine,2000,2:309-313.6.WangL,etal.Molecular