中山大学药学综合考研高含金量PPT

药学评价中山大学药学院

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我国医药行业已经沿着“仿制为主—创仿结合—创制为主”的路径发展，目前正处于仿创结合阶段。2009年度全国科学技术大会上，医药卫生领域共有44项成果获得奖励，占获奖项目总数的10％以上，其中包括国家技术发明奖3项，国家自然科学奖3项，国家科技进步奖38项。2009年5月国家正式启动了重大新药创制专项。从近年中国审批的新药数量来看，2002～2008年，包括化学药、中药、天然药物、生物药在内的属于1类新药注册的共有379个。未来8～10年是中国新药研发的黄金时期，十年后，中国创制为主的行业格局有望初步形成。2010年8月18日发布的“国内最佳研发产品线”十佳工业企业榜单。他们是：第一家：江苏恒瑞医药股份有限公司第二家：江苏正大天晴药业股份有限公司第四家：浙江海正药业股份有限公司第五家：齐鲁制药有限公司第六家：扬子江集团有限公司第七家：鲁南制药集团股份有限公司第八家：江苏先声药业有限公司第九家：江苏奥赛康药业有限公司第十家：深圳一致药业股份有限公司国内最好的新药研发机构中国医学科学院药物研究所（北京协和药物研究所）是一个以中草药和天然产物研究为基础，应用化学合成、生物合成等手段进行新药研究与开发为特色的研究机构，主要以寻找和研究防治常见病、多发病和疑难病症的药物为方向，坚持以创制新药为重点，采用现代医药学理论和高新技术开展多学科综合性研究，并初步建成大规模自动化药物筛选体系。

是我国历史最悠久的药物研究机构，她的前身是国立北平研究院药物研究所，创建于1932年，1933年迁至上海，2003年又搬迁至浦东张江高科技园区。上海药物研究所是以创新药物的基础研究、应用基础和应用开发研究为主的综合性研究所。通过生物学和化学两大学科的密切合作，阐明生物活性物质的结构、活性及其相互关系；探索药物作用的新机理、新靶点；完成新药临床前综合评价及研究；大力推进新药成果转化；为我国创新药物能力的全面提升起到引领作用。

中国科学院上海药物研究所

新药评价新药评价是指新药从发现到批准投产上市，从药学、药理学、毒理学和临床医学等各方面的系统评价过程。上市后药品应用的管理监督追踪也是新药评价过程的延续。所以，新药评价的全过程是一项多学科、多部门协作才能完成的复杂的系统工程。主要内容

基本概念与新药的研发过程概述

新药工艺研究和新药质量标准的建立

新药药效学研究

新药毒理学及安全性评价研究

新药非临床药代动力学研究

新药临床研究新药评价的内容：寻找并发现新药后，就要根据新药评价的内容逐一进行研究。根据我国《药品注册管理办法》确定该完成哪些内容的实验研究。新药评价的内容可按学科来分和药品注册管理办法的具体要求来分。一.按评价学科分1.

药学评价：2.

临床前药理学评价：3.

临床前毒理学评价：4.

临床药理学评价：1.

药学评价主要内容名称、结构、分子式、理化性质、合成路线和工艺、制剂处方和制作工艺、定性鉴别、含量测定、稳定性试验、质量标准、起草说明等。2.

临床前药理学评价主要内容1)

有主要药效学，一般要求有两种动物、两种以上方法、两个途径（至少一种是临床给药途径）、三个剂量、空白对照、阳性对照和模型对照等；2)

一般药理学，一般要求2~3个有效剂量、临床给药途径、至少观察对神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响；3)药代动力学，一般要求3个剂量，提供常规药动学参数、摸室类型和分布排泄试验。3.

临床前毒理学评价主要内容有急性毒性、长期毒性、特殊毒性、局部用药毒性、过敏试验、刺激性试验、药物依赖性试验。4.

临床药理学评价：临床试验分为I、II、III、IV期。I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。二.按新药注册申请进行申报

药品注册申请包括:1.新药申请、

2.仿制药申请、

3.

进口药品申请

4.

补充申请

5.

再注册申请1.新药申请是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。2.仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。3.

进口药品申请是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。4.

补充申请是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。5.

再注册申请是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。

药学评价

第一节概述药学评价是从化学方面对新药进行研究和考察，以确保药品的质量，达到标准化、规范化。原料药及其制剂是整个新药评价的物质基础，质量好坏，直接影响评价结果的真实性和可靠性。药品中有害杂质的存在会使毒性增加；药品的剂型选择不当，药效不能充分发挥，这些研究与今后药品临床应用的安全性和有效性密切相关。因此，对新药进行药学评价意义重大，而且工作必须做在前面。

药学评价是新药评价的基础。尤如一座大楼，根基不牢，大楼便时刻有倾倒的危险。药品直接用于人体，其质量标准好坏直接影响到药效的发挥和毒副作用的出现，因而对人体疾病的恢复和用药安全关系极大，而药品的质量标准的评价就是药学评价的核心。此外，药学评价还要为后续的其他评价工作提供充足的符合标准的实验用药，可见其在新药评价中举足轻重的地位。药学评价内容多，难度大，

要求高，技术新

从内容上看，药学评价在整个新药评价中占有很大的比重，而且需要药学各学科，如有机化学、药物化学、分析化学、植物化学、制剂工艺和中试生产等各方面的参与协作和紧密配合才能完成。从难度上讲，药学评价不仅牵涉很多学科，而且在各门单一学科上来讲都不是轻而易举的常规实验，正因为搞的是新药研究，所以在很多方面都存在知识和技术上的突破，不仅在实验室小试上要进行方法学的研究，而且在其它步骤上都会不同程度地涉及现代新技术的应用和发展。

一、药学评价的主要内容

药学评价的主要内容是：①研究新药的化学结构、理化性质、鉴别、检查和含量测定方法等；②研制出安全、有效、可控、稳定和使用方便的新药剂型；③研制出适合于工业生产的原料药及其制剂的技术工艺路线；④研究原料和制剂的稳定性；⑤制订原料药及其制剂的质量标准；⑥提供临床前评价和临床试验所需要的药品。

药学评价需要多种学科(包括药化、植化、分析化学、药剂学以及中试生产等)的通力协作和共同努力。

二、药学评价的程序

药学评价工作大致分四个阶段(一)

确定药物研究苗头阶段(二)

临床前评价阶段(三)

临床评价阶段(四)生产审批前评价阶段(一)

确定药物研究苗头阶段研究的药物是否合适，是新药研制成败的关键。因此，确定药物苗头应持慎重的态度，一旦确定了药物研究苗头，化学工作必须跟上，进入新药临床前评价阶段。为判断初评入选化合物是否有真正的药物苗头，药学方面需进行一系列工作。(一)

确定药物研究苗头阶段1.

确定入选的化合物应是同类化合物中的最佳者2.

考察入选化合物的简要性质3.

确定临床用药的形式4.

调研5.

探索可能应用的剂型1.

确定入选的化合物应是

同类化合物中的最佳者可通过已经合成筛选(包括文献资料)的同类化合物的构效关系分析，也可以借助于定量构效关系的数学模型，用于先导化合物的产生和先导化合物优化。2.

考察入选化合物的简要性质

如溶解度、一般的稳定性和吸湿性等。3.

确定临床用药的形式

应通过比较入选化合物的游离碱、各种盐类以及可能应用的前体药物(如酯和酰胺等)的理化性质和生物学作用特点，判断哪种药物形式具有比较理想的实际应用价值。游离碱与其各种盐类的理化性质十分悬殊，如溶解度、溶解速率、吸湿性、稳定性、臭、味等，这些都将影响药物的生物活性和实际应用，有时前体药物对克服新药的某些缺点有独到之处。4.

调研调研入选化合物的大规模生产的可能性和难易程度。5.

探索可能应用的剂型要再结合入选化合物的药效、毒性及其他生物学作用特点，全面衡量，综合判断。(二)

临床前评价阶段药学评价的主要工作在这一阶段进行。应完成新药上临床所需药学方面的工作。为I期临床评价或临床验证作好准备。

1.

原料药方面

2.

制剂方面1.

原料药方面(1)完成实验室小试研究(2)开始原料药稳定性的研究(3)新药的系统分析研究(4)制定质量标准1.

原料药方面(1)完成实验室小试研究：进行实验室批量合成(或提取分离)，提供临床前评价、制剂和分析研究所需要的原料药；并积累充分的数据，为过渡到中试生产准备资料。1.

原料药方面(2)开始原料药稳定性的研究：从实验室批量制备的样品中，取连续生产的l～3批样品进行初步稳定性试验，包括影响因素试验、加速试验及室温留样考察试验。1.

原料药方面(3)新药的系统分析研究：包括测定理化性质、鉴别、检查及含量测定。必要时，对主要杂质进行分离和鉴定。1.

原料药方面(4)制定质量标准：制订临床研究用药品的质量标准草案及起草说明，并提供I期临床试验或临床验证用的原料药。2.

制剂方面(1)

确定剂型处方(2)

制剂质量的研究(3)

制剂初步稳定性和包装材料的研究(4)

生物利用度研究(5)

制定质量标准2.

制剂方面(1)

确定剂型处方：通过剂型评选、处方筛选和实验室研究，确定剂型处方，进行实验室批量试制，提供临床前评价用的新药制剂。同时，对制剂生产的工艺条件进行研究，为过渡到中试生产准备资料。2.

制剂方面(2)

制剂质量的研究：研究主药含量测定的方法。复方制剂各有效成份均需测定含量。2.

制剂方面(3)

制剂初步稳定性和包装材料的研究：从实验室批量试制的样品中，取连续生产的1～3批样品进行初步稳定性试验，包括影响因素试验、加速试验及室温留样考察(室温考察至少3批)，根据剂型的特点和原料药理化性质，选好适宜的包装材料和贮存条件。2.

制剂方面(4)生物利用度研究：开展制剂生物利用度或体外溶出度的研究。2.

制剂方面(5)

制定质量标准：制订临床研究用新药制剂的质量标准草案，并提供I期临床试验或临床验证用的制剂。(三)

临床评价阶段这一阶段的药学工作主要围绕中试生产进行。①进行原料药及其制剂的中试生产；②根据新药临床前研究的资料，结合中试生产的实际，制订生产用药品的质量标准草案；③继续原料药和制剂稳定性试验——室温留样考察，并对中试生产的药品进行复验。(四)生产审批前评价阶段

例见：《化学药品注册分类及申报资料要求》化学药品注册分类及申报资料要求

一、注册分类1.未在国内外上市销售的药品：

（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；

（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；

（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；

（5）新的复方制剂；

（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：

（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；

（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；

（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；

（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。化学药品注册分类及申报资料要求二、申报资料项目

（一）综述资料

1.

药品名称。

2.

证明性文件。

3.

立题目的与依据。

4.

对主要研究结果的总结及评价。

5.

药品说明书、起草说明及相关参考文献。

6.

包装、标签设计样稿。

化学药品注册分类及申报资料要求二、申报资料项目（二）药学研究资料

7.

药学研究资料综述。

8.

原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。

9.

确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

10.

质量研究工作的试验资料及文献资料。

11.

药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。

12.

样品的检验报告书。

13.

原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。

14.

药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

15.

直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

化学药品注册分类及申报资料要求二、申报资料项目（三）药理毒理研究资料

16.

药理毒理研究资料综述。

17.

主要药效学试验资料及文献资料。

18.

一般药理学的试验资料及文献资料。

19.

急性毒性试验资料及文献资料。

20.

长期毒性试验资料及文献资料。

21.

过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。

22.

复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

23.

致突变试验资料及文献资料。

24.

生殖毒性试验资料及文献资料。

25.

致癌试验资料及文献资料。

26.

依赖性试验资料及文献资料。

27.

非临床药代动力学试验资料及文献资料。

化学药品注册分类及申报资料要求二、申报资料项目（四）临床试验资料

28.

国内外相关的临床试验资料综述。

29.

临床试验计划及研究方案。

30.

临床研究者手册。

31.

知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

32.

临床试验报告。

(1)

新药的名称（包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等。新制定的名称，应当说明命名依据），选题的目的和依据，国内外该新药有关研究现状或生产使用情况的综述；(2)

确证新药化学结构或组分的试验数据、图谱、对图谱的解析及有关文献资料；(3)

原料药试制路线、反应条件、精制方法，制剂的处方、工艺及处方依据，辅料来源和质量标准；(4)

理化常数、纯度检查、含量(效价)测定等质量研究工作的试验资料及文献资料；(5)

原料药及其制剂或复方制剂的初步稳定性试验资料及文献资料(样品1—3批)；(6)

临床研究用药品质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品；(7)

临床研究用样品及其检验报告书；(8)

生物利用度或溶出度试验资料及文献资料；(9)

原料药及其制剂或复方制剂的稳定性试验资料、结论(抗生素、生化药品及易变质药品有效期以及有关文献资料)；

第二节对原料药的药学评价

一.化学结构的确证二.规范化的命名三.理化性质的研究四.合成路线的优选五.中试生产阶段六.质量研究七.稳定性研究

一.化学结构的确证凡合成、半合成药物及由天然物中提取的单体或组分中的主要成分，首先应确证其化学结构，证明评价的新药正是所预测的化学结构。确证化学结构一般采用的方法有：元素分析、官能团分析、四大光谱分析(紫外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱和质谱)及X—射线衍射等。必要时，针对新药的特点，应进行其它特殊分析，如旋光光谱、热分析等。二.规范化的命名药品名称应明确、科学、简短，以3～4字为宜；同类药品名尽量采用已确定的词干命名，药品命名包括中文名和外文名；应避免可能给患者以暗示的有关解剖学、生理学、病理学或治疗学的药品名称，并不得用代号命名；对于沿用已久的药名，无原则上不合理，不要轻易改动，如必须改动，应列出曾用名。二.规范化的命名原料药命名外文名应尽量采用世界卫生组织编订的国际非专有药名(InternationalNonproprietaryNamesforPharmaceuticalsubstances简称INN)，以便国际交流；中文名尽量与外文名相呼应，名称可采取音译、意译或音、意合译。一般以音译为主。无机化学药品，如化学名常用，应采用化学名，不常用，可用通俗名；有机化学药品，化学名简短者，用化学名(如苯甲酸)；已习惯用的通俗名符合药用情况，尽量采用(如糖精钠、甘油)；化学名冗长，可根据情况：可音译(根据音节多少，全部音译或简缩音译)，译名要顺口、易读，也可采用意译或音、意结合命名；对盐类药品、季铵盐类药品、生化药品、放射性药品、中药提取出化学结构确定的单体都规定了命名原则；配糖体缀合词根命名以苷取代甙命名。三.理化性质的研究

1.

形状

2.

物理常数

3.

溶解度

4.

油水分配系数5.

解离度（pKa值）6.

晶型7.

立体异构现象

1.

形状它是药品特性和质量的重要表征。包括药物的外观、色泽、臭、味、结晶形状、粒度大小、吸湿性、风化性、挥发性等。可通过表观观察和相应的方法测定。

2.

物理常数药物的物理常数是判断药物真伪、纯度、质量的重要依据。如药品的熔点、凝点、馏程、相对密度、折光率、比旋度、粘度等。上述各项物理常数均应按药典规定的方法测定。

3.

溶解度溶解度是药物的一种物理性质，在一定程度上反映药物的纯度。4.

油水分配系数药物油水分配系数是当药物在油相(非水相)和水相达平衡时，药物在油相(非水相)中的浓度和在水相中的浓度之比。药物要有适当的脂溶性，才能扩散通过生物膜，而水溶性才有利于药物在体内转运，达到作用部位，产生药物效应，所以药物需要有适当的油水分配系数。油水分配系数与药物的吸收和生物效应有非常密切的关系。体外测定油水分配系数，是为了模拟生物体内药物在水相和生物相之间的分配情况。5.

解离度（pKa值）药物的解离度影响药物在体内吸收和分布，与生物活性也有密切的关系，直接影响疗效。测定pKa值可以作为推测药物在体内的吸收部位，体内运行和药理作用强弱的参考数据。6.

晶型药物的多晶型现象相当普遍。同质异晶体不仅理化性质不同，生物利用度和生物活性也往往有明显的差异。7.

立体异构现象立体异构包括几何异构和光学异构。几何异构不仅物理性质和部分化学性质不同，有时药理作用的差别也十分悬殊。例如，E—己烯雌酚具有雌激素作用，而Z—己烯雌酚几乎无效光学异构体尽管有相同的理化性质，但药理作用的强度往往差异很大。例如，D—(一)—异丙基肾上腺素的支气管扩张作用比L—(+)—异丙基肾上腺素强800倍。抗结核药乙胺丁醇为光学右旋体，左旋体无效，内消旋体的药效仅为右旋体的1/12。四.合成路线的优选为了找到一条最佳的合成路线，应该从以下几个方面考虑：①要求合成步骤短，每步产率高；②要求采用的设备、技术条件和工艺流程简单，尽可能采用一般的技术和定型的常规设备；③原材料供应应该充足，立足国内和价格低廉的原材料，尽量采用化工原料和工业级溶剂，这样既可以价格便宜，又可保证大量供应；④应考虑生产安全和环境保护，尽量不使用有害气体、有毒物质的工艺和合成路线，尽量避免易燃易爆的危险操作，同时应考虑三废处理；⑤注意原料、溶剂的回收和再利用。五.中试生产阶段中试生产是药物从实验室过渡到工业生产必不可少的重要环节，中试生产的主要任务是：①考核小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产；②验证小试提供的合成路线，是否成熟合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；③在放大中试研究过程中，进一步考验和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据；④根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准，以及分析鉴定方法；五.中试生产阶段⑤制备的中间体及成品的批次一般不少于五批，以便积累数据，完善中试生产资料；⑥根据原材料、动力的消耗和工时等初步进行经济技术指标的核算，提出产品生产的成本；⑦对各步物料进行初步规划，提出回收利用和三废处理的措施；⑧提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。六.质量研究对新药原料药的质量研究主要从以下三个方面着手，即：鉴别含量测定杂质检查1.

鉴别鉴别即为定性试验，用以鉴别药物的真伪。鉴别方法应该是灵敏度高、专属性强。2.

含量测定测定药品中有效成份的含量是控制药品内在质量，保证药品疗效的重要手段。含量测定应尽可能选择针对新药结构中主要基团(或有效基团)专属性的分析方法。要求测定方法准确性好、精密度高。3.

杂质检查杂质检查及其限度控制是新药研究的一个重要方面。杂质包括生产中使用.的原料、试剂、残留溶剂、中间体、反应副产物以及外来杂质(如生产中使用的金属器皿、管道和不耐酸碱工具带入)，由贮存过程中药品分解产生的杂质等。3.

杂质检查对一些不明杂质，没有适当的理化方法检查时，可利用生物方法测定，如异常毒性试验、细菌内毒素试验、热原试验、刺激性试验、过敏试验、降压物质试验以及无菌检查等均可作为杂质控制的指标。七.稳定性研究药物稳定性