中药研发与质量标准

中药新药研发及相关质量标准要求

一.有关中药新药研发的问题探讨（一）新药研发及审评的基本原则：

1.安全2.有效3.质量可控新药审评的准则：

一切从患者利益出发

更快地为患者提供高质量的、安全有效的药物BotanicalDrugs:USFDA

美国食品药品管理局:植物药指导原则BotanicalGuidelines:June2004Safety 安全性Efficacy 有效性ProductConsistency 一致性Mechanism-of-action作用机理欧盟传统植物药注册程序指令

2004年4月30日起生效注册范围从单纯植物药到也可含有维生素、矿物质等放宽了植物药注册的传统应用年限，修改了标志文字这是使中药注册成“传统植物药”、进入欧盟市场的机遇从事中药批发必须申请药品批发营业执照出口中药的生产厂家必须通过欧盟的GMP审查欧盟的进口商必须办理中药进口许可证出口中药的质量必须符合欧盟药典标准（二）新药研发的风险性1.技术上的失败（临床前）1）生物学基础出现问题2）制造出现问题2.临床试验失败（临床中）1）出现无法接受的毒性2）临床前研究结果的局限性（动物试验）3）疗效不佳3.竞争失败（上市后）1）出现更好的替代药品2）商业定位不充分3）治疗实践发生变化5000个新化合物（临床前研究）100个进入人体试验10–20个上市2个盈利美国新药临床研究的成功率：Ⅰ期：数日至数周，安全性，70%Ⅱ期：数月至数年，短期安全性和有效性，33%Ⅲ期：数年，安全性、有效性、适用范围，25-30%总成功率：<20%（三）中药新药研发的思路1.从丰富的中草药资源中寻找2.从中医方剂中寻找选方传统古方（经方）名老中医验方医院制剂方民族民间方经典方剂历史回顾西汉：马王堆汉墓

–

“五十二病方；

第一部医学经典《黄帝内经》-“君、臣、佐、使”

东汉：张仲景《伤寒论》-收方112首，成药11种

《金匮要略方论》-收方258首，成药50余种

唐：孙思邈《千金要方》-收成方5300首

《千金翼方》-收成方2000首

宋：《圣惠方》、《圣济总录》-收成方数万首

《太平惠民和剂局方》-载成药788种

明：《普济方》-收成方61739首，许多为成药

清：《医宗金鉴》-收成方2000余首

3.从天然产物和化合物中寻找

我国传统中草药和各类有特色的民族药用的天然药物资源十分丰富，从中寻找先导化合物或药物并实现产业化，是我国新药开发工作的重要任务。

作为新药研究和开发的一个重要环节，申请化合物专利保护是必需的。同时，从国际专利中吸取相关信息，对我们进行药物研究和开发也具有相当大的参考价值。我们可以从资源、化学和生物活性上借鉴这些十分有用的成果，在不侵犯知识产权的前提下，对这些研究成果加以利用。

以下为90年代以后的国际专利，经过整理，把有关植物、海洋生物、动物、昆虫中活性成分的结构、生物活性及其来源等加以归纳（1）

化合物类型分布

从掌握的资料来看，这些专利涉及到的化合物类型最多的还是生物碱、二萜和倍半萜，其次为黄酮、蒽醌类、酚类衍生物，三萜、香豆素类也占有相当大的比例；而糖类、多羟基醇、氨基酸及有机酸衍生物也占有一定的份额，其中大环类化合物主要还是来源于海洋生物。（2）

治疗领域

这些专利绝大部分集中于抗肿瘤、抗感染（包括抗菌、抗病毒、抗HIV等）、抗炎、抗过敏及免疫调节治疗领域。心血管系统疾病、中枢神经系统疾病（包括老年痴呆、Parkinsons症、抑郁症等）、糖尿病紧随其后。其它涉及保肝、止痛、抗疟、胃溃疡和骨质疏松等诸多治疗领域。农用化学品也占一定份额。（3）

相对分子量分布

在这些专利中，大多数活性成分的相对分子量小二.中药、天然药物注册分类

及申报资料项目要求1.未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂2.未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂3.中药材的代用品4.未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂5.未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂6.未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂7.未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂8.改变国内已上市销售药品给药途径的制剂9.改变国内已上市销售药品剂型的制剂10.改变国内已上市销售药品工艺的制剂11.已有国家标准的中成药或天然药物制剂（一）

新中药二类:来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂1.定义：是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（“法定标准”）收载的中药材及天然药物制成的制剂。2.相关品种举例：人工引流熊胆、槐耳及其胶嚢等

（二）

新中药三类:

中药材的代用品1.定义：指用来替代中药材某些功能的药用物质，包括：（1）已被法定标准收载的中药材（2）未被法定标准收载的药用物质2.要求：如未被法定标准收载，应当与被替代药材进行药效、毒理的对比试验，并通过相关制剂进行临床等效性研究；如以收载，要做临床等效性研究。

代用品如被批准，应严格限制在可替代功效内。如为单一成分，应提供动物药代动力学资料。3.相关品种举例：人工牛黄、人工麝香等2003年批准的人工虎骨粉（原料药）、金天格胶嚢（三）

新中药六类:

由中药、天然药物制成复方制剂1.包括：

（1）传统中药复方制剂

（2）现代中药复方制剂

（3）天然药物复方制剂2.申报要求（1）传统中药复方制剂，处方中药材必须具有法定标准，并且该制剂的主治病证在国家中成药标准中没有收载，可免作药效、毒理研究，临床试验只需做100对试验。如有毒性或十八反、十九畏的要做毒理试验。（2）现代中药复方制剂，如处方中含天然药物、有效成分或化学药品，应做药理、毒理的相互作用（增效、减毒或互补）相应研究。（3）天然药物复方制剂，应提供多组分药效、毒理相互影响的试验资料或文献资料。（四）新中药五类:从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂1.定义：指从中药、天然药物中提取的一类或数类成分制成的制剂。2.要求：所提取的有效部位的含量应占总提取物的50%以上。有效部位系指提取的非单一化学成分，如总黄酮、总生物碱等。3.申报要求除按要求提供申报资料外，尚需提供以下资料：（1）申

报资料项目第12项中需提供有效部位筛选的研究资料或文献资料；申报资料项目第13项中需提供有效部位主要化学成分研究资料及文献资料（包括与含量测定有关的对照品的相关资料）；（2）由数类成分组成的有效部位，应当测定每类成分的含量，并对每类成分中的代表成分进行含量测定且规定下限（对有毒的成分增加上限控制）。申请由同类成分组成的

有效部位制成的

制剂，如其中含有已上市销售的从中药

、天然药物中提取的有效成分，且功能主治相同，则应当与该有效成分进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。4.相关品种举例2001年SFDA批准的二类新药（新五类）：

西红花总甙（原料）、西红花总甙片2003年SFDA批准的五类新药：

褐藻多糖硫酸酯（原料）、海昆肾喜胶嚢西洋参茎叶总皂苷（原料）、心悦胶嚢龙胆总苷（原料）、艽龙胶嚢皖贝母提取物（原料）、皖贝止咳胶嚢复方中药五类（老二类）：

生脉散（心得康颗粒）：人参、麦冬、五味子有效部位：总皂苷、总多糖、总氨基酸（五）

新中药一类:从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂1.定义：指国家药品标准中未收载的从中药、天然药物中提取得到的未经过化学修饰的单一成分及其制剂。2.要求：其单一成分的含量应占总提取物的90%以上。3.申报要求除按第一类要求申报资料（包括致突变、生殖毒性、致癌试验资料）尚需补充以下资料：

（1）确证其化学结构，提供其化学、物理全面研究资料（包括数据、图谱等）及有关的文献资料（2）药代动力学试验资料及文献资料（3）生物利用度或溶出度的试验资料及文献资料4.一类药研发举例1.人参皂苷Rg3（参一胶囊）2.关附甲素3.人参皂苷Rd、羟基红花黄色素A（六）

新中药七类:

由中药、天然药物制成注射剂1.有关中药注射剂立项应注意的问题：中药注射剂是20世纪30年代开始出现的不同于传统给药途径的新剂型。随着中药植物化学和中药制剂学技术的不断提高以及研究的不断深入，近十年来有了很大的发展。中药注射给药途径的发展，对于提高中医药对某些疾病的疗效，以及发展中医药用于危急重症的抢救治疗，有着重要的意义。

临床应用发现，不少中药注射剂在发挥疗效的同时，也存在不少不良反应，据有关文献，注射剂在临床上的不良反应明显多于非注射剂型。中药成分十分复杂，产生不良反应的原因不清楚，且目前的技术与方法尚不能完全控制其质量。鉴于目前的研究现状，如何合理地选择注射剂型仍是十分重要的，值得研究者思考。（1）中药注射剂应以临床急、重症为适应症

注射剂主要优点在于直接注射于组织或进入血液，起效较快，因此，注射剂主要用于危急重症的治疗。中药传统给药途径在抢救某些危急重症时有着明显的不足，注射剂恰恰弥补了这一点。正是因为给药途径的特殊性，一旦发生不良反应，其严重程度和对患者生命的危害程度远远高于其他剂型，因此，从效益-风险综合分析的角度，《中药注射剂研究的技术要求》中规定注射剂应根据临床急、重症等用药需要为原则。如果用于普通适应症的预防或治疗，则应谨慎选择。（2）中药注射剂应比非注射剂有明显的疗效优势

一般情况下，中药注射剂的安全性比非注射剂差，因此只有当其有明显的疗效优势时才有上市的价值。在立题时应该进行注射给药与非注射给药途径的比较研究，来判断和说明选择注射给药的合理性。新开发品种建议主要进行与口服途径的药效学比较，如果主要药效学未显示出明显的差异，应选择口服剂型进行开发；如是从已上市口服途径改为注射液，应与原剂型进行主要药效学比较，如果无明显优势，则改为注射剂型就没有必要。

（3）中药注射剂处方成分应基本清楚

《药品注册管理办法》规定“中药注射剂的处方成分应当基本清楚”。为了达到尽量减少无效成分或有害成分进入血液的目的，中药注射剂特别是静脉给药的注射剂，应该对处方中各成分与疗效的关系进行深入的研究。由于过敏反应仍是目前中药注射剂面临的重要问题，建议处方中尽量不使用含有易导致过敏的成分的药物。

2.注射剂包括：水针、粉针、大输液，及它们之间互相改变及其他剂型改成的注射剂。3.含量基本要求：（1）以有效部位为组份配制的注射剂，所测定有效部位的含量应不少于总固体量的70%（静脉用不少于80%）。（2）以净药材为组份配制的注射剂，所测定成分的总含量应不少于总固体量的20%（静脉用不少于25%）。4.相关品种举例2003年SFDA批准的七类新药：

痰热清注射液2005年药典收载品种：止喘宁注射剂和注射用双黄连（冻干）近期研发品种：藤黄酸注射液

三.新药申报资料项目

（一）综述资料

1、药品名称。

2、证明性文件。

3、立题目的与依据。

4、对主要研究结果的总结及评价。

5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。

6、包装、标签设计样稿。（二）药学研究资料7、药学研究资料综述。8、药材来源及鉴定依据。9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。10、药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料（方法、数据、图片和结论）及文献资料。11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。14、质量研究工作的试验资料及文献资料。

15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料。

16、样品及检验报告书。

17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。（三）药理毒理研究资料19、药理毒理研究资料综述。

20、主要药效学试验资料及文献资料。

21、一般药理研究的试验资料及文献资料。

22、急性毒性试验资料及文献资料。

23、长期毒性试验资料及文献资料；依赖性试验资料及文献资料。24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。

25、致突变试验资料及文献资料。

26、生殖毒性试验资料及文献资料。

27、致癌试验资料及文献资料。

28、动物药代动力学试验资料及文献资料。（四）临床研究资料29、临床研究资料综述。

30、临床研究计划与研究方案。

31、临床研究者手册。

32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

33、临床研究报告。四.中药新药的质量标准及起草说明

新药研制中制订质量标准的目的：保证临床研究试验药品的质量稳定以至及上市药品的质量，从而保证药品的安全和有效。

在新药