中枢神经系统脱髓鞘疾病4

第十章中枢神经系统脱髓鞘疾病

DemyelinatingDiseasesoftheCentralNervousSystem南方医院神经内科刘丽芳重点及难点重点：多发性硬化和视神经脊髓炎的临床特点。难点：多发性硬化的临床分型和诊断标准。多发性硬化的典型病例

一、病史(1)患者，女，39岁。主诉：反复肢体麻木、无力、视力下降3年余，四肢无力加重3天。2005年9月无明显诱因出现左上肢麻木，约6-7天后平脐处出现皮肤疼痛及束带感，并逐渐出现左下肢麻木无力，10月4日出现小便费力，来我院，经核磁共振检查发现颅内及上颈髓内多发片状长T2信号，脑脊液蛋白增高，寡克隆区带阳性，诊为“中枢神经系统炎性脱髓鞘病”，予激素、人免疫球蛋白等治疗，后症状渐缓解。多发性硬化的典型病例

一、病史(2)2007年1月感冒后出现左眼视力下降，进行性加重至完全失明，在外院诊为“视神经炎”给予激素及人免疫球蛋白等治疗，左眼视力恢复至0.7。2007年5月感冒后出现右下肢无力，再次入我院，确诊为“多发性硬化”，予激素、人免疫球蛋白等治疗，后右下肢无力渐好转，此后应用β干扰素间断治疗。2008年2月出现右眼视力下降，入我院予激素、人免疫球蛋白等治疗后好转。2009年4月6日无明显诱因双侧肢体无力，以左侧为著，伴麻木感，行走困难，步态不稳，尚能持物，无头痛、头晕、饮水呛咳、吞咽困难、尿便障碍，在外口服强的松、卡马西平，注射腺苷钴胺治疗，效果差，再次入院。多发性硬化的典型病例

二、入院查体(1)生命体征平稳内科检查未见明确异常神经系统检查意识清楚，言语流利，高级皮层功能正常左眼视力0.7，右眼视力光感，双眼向左注视时可见短暂水平眼震。余脑神经检查正常多发性硬化的典型病例

二、入院查体(2)神经系统检查四肢肌张力正常。左侧上肢肌力4级；左侧下肢肌力3级；右侧上肢肌力4+级；右侧下肢肌力3+级胸4平面以下痛温觉、触觉、音叉震动觉减弱双侧腹壁反射减弱，四肢腱反射对称活跃，双侧Hoffman征、Babinski

征、Chaddock

征均阳性脑膜刺激征阴性括约肌功能正常多发性硬化的典型病例

三、辅助检查2005-10-05，301医院头部MRI：双侧丘脑、脑干片状长T2信号2007-05-9，301医院颈椎MRI：上段颈髓多发异常长T2信号2009-4-10血生化：正常。肿瘤标记物：正常T2DWIFLAIRFLAIRFLAIRFLAIRMS患者MRI脑干\脑室旁\丘脑\颞叶\半卵圆中心\皮质下多发病灶MRI检查MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块\增强后强化MRI检查多发性硬化的典型病例

四、住院经过入院后患者左侧肢体无力进行性加重并累及右下肢，胸部出现束带感，乳头以下痛觉减退，双髂前上嵴以下音叉振动觉消失，尿失禁、便秘核磁共振检查提示颈段脊髓增粗，多发点片状长T2信号，病灶有明显片状强化血AQP4抗体阴性2009-4-16血常规：正常。血生化：正常多发性硬化的典型病例

五、治疗经过甲泼尼龙1g、免疫球蛋白0.4g/kg连续冲击5天营养神经、补钾、补钙、保护胃粘膜等治疗多发性硬化的典型病例

六、出院时情况双侧肢体无力减轻，可持物行走，无抽搐、饮水呛咳、吞咽困难、尿便障碍，神志清，精神好，大小便正常查体：意识清，言语清，左上下肢肌力4级，右上下肢肌力4+级，胸4平面以下痛温觉、音叉震动觉减弱。四肢腱反射活跃，Hoffman征、Babinski征、Chaddock征阳性出院后继续口服强地松治疗，并渐减量，干扰素β皮下注射，3次/周多发性硬化的典型病例

七、病史特点(1)1.女性患者，发病年龄10-50岁2.

病毒感染后易复发，为诱发因素3.

病程特点：时间多发，即发病-好转-再发-再次好转的多次复发-缓解过程，临床表现为反复肢体麻木、无力、视力下降等4.

病灶特点：空间多发（结合核磁共振及查体结果）中枢神经系统可先后多处受累，视神经、脑皮层下白质、脑干、小脑、颈髓、胸髓等多发性硬化的典型病例

七、病史特点(2)5.

影像学特点：脑白质多发长T2信号，尤其位于皮层下、脑室旁、脑干、小脑、视神经、脊髓，急性期病灶往往呈环形、半环形、点片状或线样强化，周边有一定程度水肿，慢性病灶可逐渐淡化、边缘模糊、甚至消失，少数因继发轴索损害转为空洞6.

脑脊液特点：急性期提示蛋白-细胞分离，免疫球蛋白增加，寡克隆区带阳性7.

VEP特点：可见传导速度明显减低而波幅无明显变化8.

血AQP4抗体阴性。除外其他疾病可能9.

治疗特点：对皮质类固醇及人免疫球蛋白治疗有效多发性硬化的典型病例

八、诊断诊断：临床确诊的多发性硬化病程分型为：复发-缓解型多发性硬化脱髓鞘疾病？是以脑、脊髓白质神经纤维髓鞘脱失、破坏为主要病理特征而轴突和神经细胞、轴突及支持组织受损相对较轻的神经系统疾病。髓鞘？髓鞘：包绕在有髓神经轴索外面的细胞膜。周围神经髓鞘：来源于雪旺细胞；中枢神经髓鞘：来源于少突胶质细胞。髓鞘组成差异及生理功能细胞组成比例蛋白成分中枢神经系统CNS少突胶质细胞一个少突胶质细胞多个轴突髓鞘蛋白脂质蛋白、髓鞘碱性蛋白周围神经系统PNS雪旺细胞一个轴突一个雪旺细胞P0、P1、P2蛋白保护轴索传导冲动绝缘作用髓鞘的生理功能髓鞘神经纤维分布分布于大脑、小脑、脑干、脊髓、视神经的白质。病理特点①神经纤维髓鞘破坏,病灶呈多发性播散性；②分布于CNS白质,沿小静脉周围炎症细胞浸润；③神经细胞、轴突及支持组织保持相对完整，无华勒变性或继发传导束变性。神经脱髓鞘示意图脱髓鞘疾病分类髓鞘破坏型

形成正常，发病后被破坏，多属于自身免疫性损害。多发性硬化视神经脊髓炎急性播散性脑脊髓炎同心圆性硬化弥散性硬化等髓鞘形成障碍型

一类以髓鞘脱失改变为特征的代谢性遗传病。异染性脑白质营养不良类球状细胞型脑白质营养不良嗜苏丹脑白质营养不良肾上腺脑白质营养不良等第一节多发性硬化

MultipleSclerosis，MS一、概念MS是以中枢神经系统(CNS)白质脱髓鞘病变为特点，遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫病。

Multiple

Sclerosis(MS)“sclerosis”

comesfromtheGreekword“skleros”,meaninghard.Inmultiplesclerosis,hardareascalled“plaques”.“Multiple”referstothemanydifferentareasofthenervoussystemthatmayhavedamagedmyelin.病情特点空间上的多发性：即散发于CNS的多个病灶；时间上的多发性：即病程中的缓解复发。病理改变CNS的慢性炎性疾病；髓鞘因免疫系统功能异常遭受攻击；髓鞘绝缘性受损；

髓鞘绝缘性缺失降低了神经传导速度；

依据不同的受累神经，患者出现多种神经功能障碍。二、病因及发病机制感染因素：可能是CNS病毒感染引起的自身免疫病，分子模拟学说；遗传因素：有明显家族性倾向，其遗传易感性可能是多基因产物作用的结果；环境因素：发病率随纬度而增加，与贫穷并无联系。1、感染因素流行病学：MS与儿童期病毒感染有关，如嗜神经病毒（麻疹病毒），但MS脑组织未分离出病毒；用髓鞘碱性蛋白（MBP）免疫Lewis大鼠，造成MS实验动物模型--实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE）；将MBP多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠，也可引起EAE。分子模拟学说：感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白和少突胶质细胞存在共同抗原；病毒氨基酸序列与髓鞘组分多肽氨基酸序列相同或极相近；T细胞激活和生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段发生交叉反应→脱髓鞘病变。2、遗传因素MS有明显家族倾向；两同胞可同时罹患；约15%的MS患者有一患病亲属；患者一级亲属患病风险较一般人群大12~15倍；MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用，决定MS发病风险。3、环境因素MS发病率随纬度增高而呈增加趋势；MS在高社会经济地位群体较常见提示与贫穷无关；发病率：北欧\北美\澳洲温带约100:10万（1:1000），亚洲及非洲约5:10万；中国预测为2:10万,面对较大的人口基数,MS仍是严峻问题。三、流行病学四、病理脑和脊髓冠状切面：粉灰色分散的形态各异脱髓鞘病灶，直径1~20mm，半卵圆中心和脑室周围，侧脑室前角最多见；早期：缺乏炎性细胞反应，病灶色淡\边界不清，称影斑（shadowplaque）；我国急性病例多见软化坏死灶，呈海绵状空洞，与欧美典型硬化斑不同。局灶性、散在髓鞘脱失；淋巴细胞等炎细胞浸润，反应性少突胶质细胞增生；轴突相对完好。髓鞘脱失胶质细胞增生淋巴细胞套五、临床表现急性、亚急性或慢性起病；我国急性或亚急性起病居多；临床表现复杂。1.首发症状1个或多个肢体局部无力、麻木、刺痛感单眼突发视力丧失、视物模糊，复视膀胱功能障碍（尿急或不畅）急性或逐渐进展的痉挛性轻截瘫和感觉缺失持续数天或数周后消失，缓解期数月或数年2、复发感染可引起复发女性分娩后3个月易复发体温升高能使稳定的病情暂时恶化复发次数可多达10余次或更多，多次复发后无力、僵硬、感觉障碍、肢体不稳、视觉损害和尿失禁可愈来愈重3、常见症状体征MS患者的体征多于症状，患者主诉一侧下肢无力、走路不稳和麻木感，检查时却可能发现双侧锥束征或Babinski征眼球震颤与核间性眼肌麻痹并存提示为脑干病灶，是高度提示MS的两个体征(1)常见不对称痉挛性轻截瘫，下肢无力和沉重感(2)视力障碍自一侧，再侵犯另侧，或两眼先后受累，发病较急，常缓解-复发，数周后可恢复(3)眼震多水平或水平+旋转，复视约占1/3病变侵犯内侧纵束→核间性眼肌麻痹脑桥旁正中网状结构(PPRF)→一个半综合征少见：中枢性和周围性面瘫\耳聋\耳鸣\眩晕\构音障碍\吞咽困难(4)半数患者感觉障碍,包括深感觉障碍&Romberg征(5)半数病例共济失调，Charcot三主征（眼震、意向震颤、吟诗样语言），仅见于部分晚期患者；(6)神经电生理证实，MS可合并周围神经损害，如多发性神经病或多发性单神经病(7)可出现欣快、兴奋，抑郁、易怒，淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、重复语言、猜疑和迫害妄想等极罕见的症状，可作为除外标准：失语症；偏盲；锥体外系运动障碍；严重肌萎缩及肌束颤动。4、MS的发作症状Lhermitte征：颈部过度前屈,异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱放散→大腿或足（颈髓受累征象）球后视神经炎和横贯性脊髓炎通常可视为MS发作表现常见单肢痛性痉挛发作、眼前闪光、强直性发作、阵发性瘙痒、广泛面肌痉挛、构音障碍和共济失调等，但极少以首发症状出现年轻患者典型三叉神经痛，双侧应高度怀疑5、MS特征性症状和体征不对称性痉挛性轻截瘫视力下降：视神经可与脊髓先后或同时受累眼肌麻痹：特别是核间性眼肌麻痹眼球震颤感觉障碍：不对称性或杂乱性束带感，Lhermitte征，痛性肌痉挛共济失调Charcot三联征六、临床分型病程分型临床表现复发-缓解(R-R)型MS临床最常见，约占85%，疾病早期出现多次复发和缓解，可急性发病或病情恶化，之后可以恢复，两次复发间病情稳定。继发进展(SP)型MSR-R型患者经过一段时间可转为此型，患病25年后80%的患者转为此型，病情进行性加重不再缓解，伴或不伴急性复发。原发进展(PP)型MS约占10%，起病年龄偏大(40~60岁)，发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展，发病后神经功能障碍逐渐进展，出现小脑或脑干症状，MRI显示造影剂钆增强病灶较继发进展型少，CSF炎性改变较少。进展复发(PR)型MS临床罕见，在原发进展型病程基础上同时伴急性复发。良性型MS约占10%，病程呈现自发缓解。RR复发-缓解型SP继发-进展型PP原发-进展型七、辅助检查CSF单个核细胞轻度增多&正常，一般<15×106/L约1/3急性起病&恶化病例，可轻~中度增多,通常不>50×106/L>此值应考虑其他疾病而非MS约40%MS病例CSF-Pr轻度增高可为MS临床诊断提供重要证据为其他方法无法取代1.脑脊液(CSF)检查(2)IgG鞘内合成检测

MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成①CSF-IgG指数(IgG鞘内合成定量指标)[CSF-IgG/S-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb]

IgG指数>0.7提示鞘内合成,约>70%MS患者(+)

CNS24小时IgG合成率意义与IgG指数相似1.脑脊液(CSF)检查辅助检查休息一会儿②CSF-IgG寡克隆带(OB)阳性率达95%↑(2)IgG鞘内合成检测

CSF-OB并非MS特有

Lyme病\神经梅毒\SSPE\HIV感染&多种结缔组织病CSF也可检出1.脑脊液(CSF)检查辅助检查同时检测CSF&SCSF-OB(+),S-OB(－)

才支持MS诊断(2)IgG鞘内合成检测1.脑脊液(CSF)检查辅助检查视觉诱发电位(VEP)

脑干听觉诱发电位(BAEP)

体感诱发电位(SEP)50%~90%的MS患者可有一&多项异常

MS脱髓鞘病变使神经传导速度减慢潜伏期延长,波幅降低2.诱发电位辅助检查大小不一类圆形T1WI低信号\T2WI高信号多位于侧脑室体部

\前角&后角周围\半卵圆中心\胼胝体,或为融合斑可有强化3.MRI检查图10-1MS患者MRI显示脑室周围白质多发斑块并强化辅助检查图10-1MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块\增强后强化3.MRI检查辅助检查T2DWIFLAIRFLAIRFLAIRFLAIRMS患者MRI脑干\脑室旁\丘脑\颞叶\半卵圆中心\皮质下多发病灶辅助检查3.MRI检查八、诊断及鉴别诊断1、CNS多发病灶2、复发缓解的病程3、排除其它疾病在排除其它可能后，具有1，2二个特点的病例，属于临床确诊；具有1个特点的病例，属于临床近于确诊。实验室检查特别是诱发电位及影像检查检查有助于发现潜在的病灶，帮助临床诊断。CSF的IgG合成率、OB和MBP也可做为实验室参考指标。Poser（1983）的MS诊断标准诊断分类诊断标准(符合其中1条)1．临床确诊MS(clinicaldefiniteMS,CDMS)①病程中两次发作和两个分离病灶临床证据②病程中两次发作,一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据2．实验室检查支持确诊MS(laboratory-supporteddefiniteMS,LSDMS)①病程中两次发作,一个临床或亚临床病变证据,CSFOB/IgG②病程中一次发作,两个分离病灶临床证据,CSFOB/IgG③病程中一次发作,一处病变临床证据和另一病变亚临床证据,CSFOB/IgG3．临床可能MS(clinical

probable

MS,CPMS)①病程中两次发作,一处病变的临床证据②病程中一次发作,两个不同部位病变临床证据③病程中一次发作,一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据4．实验室检查支持可能MS(laboratory-supported

probableMS,LSPMS)病程中两次发作,CSFOB/IgG，两次发作须累及CNS不同部位,须间隔至少一个月,每次发作须持续24小时TheDiagnosisofMS(Poser，1983)TheDiagnosisofMS(Mcdonald，2001)McDonald和Poser诊断标准的不同

脑动脉炎系统性红斑狼疮

Sjögren综合征神经白塞病等可通过病史\MRI&DSA鉴别诊断及鉴别诊断(1)复发性疾病颇似亚急性进展的脑干脱髓鞘病变

MRI可鉴别进展缓慢的脑干胶质瘤CTT1强T1T2诊断及鉴别诊断(2)脑干胶质瘤→脊髓病&脑病

MRI多发白质病变流行病史可资鉴别Lyme病的MRIT2T2诊断及鉴别诊断(3)神经莱姆病→脊髓压迫症进行性痉挛性截瘫,伴后索损害与脊髓型MS鉴别脊髓MRI可确诊诊断及鉴别诊断(4)颈椎病部分小脑&下位脑干嵌入颈椎管→锥体束&小脑功能缺损T1T1诊断及鉴别诊断(5)Arnold-Chiari畸形

35-45岁多发,女性稍多痉挛性截瘫颇似MS脊髓型

CSF-MNC可，可出现OBVEP\BAEP\SEP异常

S&CSF中HTLV-Ⅰ抗体(放免法&ELISA)诊断及鉴别诊断(6)热带痉挛性截瘫(TSP)

CNS多灶复发病损类固醇治疗反应好

MRI脑室旁病损类似MS斑块但CSF无OB

病情不缓解T1T2T2T1强诊断及鉴别诊断(7)大脑淋巴瘤九、治疗1.药物治疗目的抑制炎性脱髓鞘病变进展防止急性期病变恶化&缓解期复发晚期对症&支持疗法,减轻神经功能障碍带来痛苦复发-缓解(R-R)型MS(1)皮质类固醇①甲基泼尼松龙(methylprednisolone)大剂量短程疗法：成人中~重症复发病例,1g/d+5%葡萄糖500ml,i.v滴注,3~5d一疗程,泼尼松1mg/(kg.d)\p.o,4-6周逐渐减量；②泼尼松80mg/d\p.o,1w;60mg/d,40mg/d,各5d,每5d减10mg,1疗程4~6w(发作较轻病人)抗炎&免疫调节作用

MS急性发作&复发加速急性复发恢复缩短复发期病程不能预防复发可出现严重副作用

IFN-b1b可引起注射部位红肿\触痛,偶引起局部坏死\血清转氨酶轻度↑\白细胞减少&贫血,妊娠应立即停药

IFN-b1a&IFN-b1b

通常需持续用药2年以上用药3年疗效下降

IFN-b1a可引起注射部位红肿\疼痛\肝功能损害,

严重过敏反应如呼吸困难常见副作用:流感样症状持续24~48h,2~3mon后通常不再发生(2)b-干扰素疗法IFN-b1a对维持病情稳定有效(3)醋酸格拉太咪尔(Glatirameracetate)是人工合成的亲&力>天然MBP的无毒类似物可作为IFN-b治疗RR-MS的替代疗法

20mg/次/d,皮下注射注射部位可产生红斑