南开大学生物化学课件-细胞因子受体家族2013

细胞因子

趋化因子及其受体家族研究进展

细胞因子(Cytokine,CK)细胞因子是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称。细胞因子介导多种免疫细胞间的相互作用有多种其他名称：单核因子、淋巴因子、集落刺激因子等

在免疫系统中，各种免疫细胞均能合成和分泌小分子的多肽类因子,它们调节机体的免疫调节功能,参与免疫细胞的增殖、分化等功能,这些因子统称为细胞因子。

细胞因子除存在于免疫系统外，在机体的各个系统也广泛存在,发挥极为重要的生理调节作用。与免疫有关的细胞因子主要包括淋巴细胞产生的淋巴因子、单核巨噬细胞产生的单核因子、白细胞介素(interleukin,IL)、干扰素(interferon,IFN)、集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)、趋化因子(chemokine)、转化生长因子

（transforminggrowthfactor

,TGF

）等,它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用,在异常情况下也会导致免疫病理反应。细胞因子的共同特性是低分子量（15~30kD）的蛋白或糖蛋白；天然的细胞因子由抗原、丝裂原或其他刺激物活化的细胞分泌，且多以单体形式存在，以非特异性方式发挥作用，以较高的亲和力与其受体结合；细胞因子的分泌是一个短时自限过程，可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用一种细胞可产生多种细胞因子，不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子；一种细胞因子可对多种靶细胞发挥作用，产生多种不同的生物学效应，称多效性；几种不同的细胞因子也可同一种靶细胞发生作用，产生相同或相似的生物学效应，称重叠性；一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的某些生物学作用，表现为拮抗效应；也可以增强另一细胞因子的某些生物学作用表现为协同效应。细胞因子的功能分类白细胞介素(interleukin,IL)干扰素(Interferon,IFN)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)生长因子(Growthfactor,GF)趋化因子(chemokineCK)（一）白细胞介素(Interleukin,IL)

1产生细胞：淋巴细胞、单核吞噬细胞等

2作用介导白细胞间相互作用、调节细胞的生长分化、参与免疫应答和介导炎症反应。3种类：IL-1--IL-30IL-1发热,促进T、B细胞增殖分化IL-2T细胞生长因子，增强NK细胞和LAK细胞的杀伤活性IL-3刺激骨髓多能干细胞的增殖分化IL-4：促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig类别转换，产生IgE或IgG类抗体抑制Th1细胞IL-5:促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig类别转换，产生IgA类抗体刺激T细胞增殖分化IL-6：促进T、B细胞增殖分化IL-7：诱导胸腺细胞分化、前T和前B增殖IL-10：抑制性细胞因子，抑制TH1细胞合成分泌细胞因子IL-13:抑制单核巨噬细胞合成分泌炎性细胞因子（IL-1、6、8和TNF-

）

（二）干扰素（Interferon,IFN）抵抗病毒的感染,干扰病毒复制的细胞因子，包括

IFN

、、

I型干扰素

IFN

和来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织细胞等功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长

免疫调节(较弱）应用：病毒感染性疾病等，肝炎、SARSII型干扰素干扰素γ（IFN)来源：活化的T细胞和NK细胞产生功能：免疫调节提高单核巨噬细胞、树突状细胞的抗原提呈能力增强Tc细胞和NK细胞的杀伤活性抑制TH2细胞形成，下调体液免疫应答趋化作用抗病毒和抗肿瘤作用（次要）

（三）肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)：可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。分类：TNF

：活化的单核巨噬细胞产生亦称恶液质素TNF：活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素。两种TNF的分子量为51kD，结构为同源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活性TNF的生物学活性1杀瘤、抑瘤作用（1）直接杀伤或抑制肿瘤细胞（2）激活NK细胞和巨噬细胞，间接发挥作用（3）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死

2免疫调节作用（1）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等（2）增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应（3）增强Tc细胞对靶细胞的杀伤活性3促进炎症反应（1）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子－1（ICAM-1)（2）分泌IL-1、IL-8等炎症分子和趋化因子（3）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能4抗病毒作用（1）类似于IFN的作用（2）直接杀伤病毒感染细胞

5致热作用内热性热源质

(1)直接作用于下丘脑体温调节中枢（2）刺激巨噬细胞释放IL-16引发恶液质由TNF

引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血分类粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M－CSF)粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF,GM-CSF)红细胞生成素（erythropoietin,EPO)干细胞生成因子（stemcellfactor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF)（四）集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF):集落刺激因子的作用(五）生长因子(Growthfactor)具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子分类：转化生长因子（transforminggrowthfactor-,TGF)表皮生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF)血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor,FGF)神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)血小板衍生的生长因子（plateletderivedgrowthfactor,PDGF)肝细胞生长因子（hepaticgrowthfactor,HGF)生物学活性：（1）对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、T细胞和B细胞具有生长抑制作用，但对肿瘤细胞的生长无抑制作用（2）抑制IL-2诱导的T、B细胞活化。（3）抑制巨噬细胞、NK细胞、LAK细胞和Tc细胞的杀伤活性转化生长因子（TGF）为同源二聚体，MW＝25kD产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞4）促进间质细胞增殖，对成纤维细胞、成骨细胞和平滑肌细胞等促分裂作用（5）对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用，促进伤口愈合。（6）促进细胞外基质如胶原蛋白和纤粘连蛋白的生成，在细胞形态维持和增殖、分化过程中起重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复

(六）趋化因子(Chemokine):

一组具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。趋化因子是在多种刺激物如生长因子、干扰素、细菌产物、病毒感染等因素的刺激下，成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞等分泌的一类小分子物质，它们大多具有促细胞分裂和趋化活性，可诱导多种免疫细胞到炎症部位，因此，趋化因子在机体的防御和炎症反应等方面起着重要的调节作用。新近研究表明，趋化因子在多种肿瘤的生长、转移过程中发挥重要作用。目前，发现近50种趋化因子，成为最大的细胞因子亚家族。肿瘤细胞趋化因子表达谱差异的生物学意义越来越多的研究证实多数肿瘤可分泌多种异常高水平的趋化因子。根据趋化因子表达谱的差异，决定了肿瘤浸润白细胞的种类与浸润程度。某些肿瘤可利用与宿主的特异性趋化因子受体结合机制得以筛选进而获得生长优势。并与一些表型如：激素/生长因子不依赖性靶器官特异性（肝，肺，骨，淋巴）转移机制有关，如通过排泌IL-8和GCP-2等趋化因子可募集嗜中性白细胞并上调蛋白酶活性，从而降解细胞外基质，促进肿瘤细胞的侵袭转移等。肿瘤细胞自身可合成多种生物活性物质，如异位激素、生长因子及多种趋化因子，并不受宿主调控，其细胞因子信号传导通路异常的机制尚不清楚!虽然证实肿瘤细胞所分泌的趋化因子在氨基酸组成和蛋白结构上与正常细胞的产物完全相同，但可以确定是与正常机体组织反应所诱导的机制不同。肿瘤细胞趋化因子分泌的时相调控机制与相关信号通路有待进一步阐明，肿瘤源性趋化因子转录后水平的蛋白质修饰、糖基化差异有可能是导致异常生物学活性与作用途径的机制。趋化因子概念：趋化因子（chemokines,chemoattractantcytokines，CK）是一组能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子。趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。它们多为小于100个氨基酸的小分子多肽.C5a和细菌代谢产物细胞因子（IL-8)1999年，国际命名委员会根据CK的结构特征命名。绝大多数CK有4个保守的半胱氨酸（Cys），根据前两个Cys的相对位置不同可主要分为4个趋化因子亚家族:CXC（

）、CC（

）

、C（

）

和CX3C（

）

趋化因子。分别用CXCLn、CCLn、XCLn和CX3CLn代表CXC、CC、C和CX3C家族的不同成员，L为Ligand，迄今发现的CK有CXCL1-16，CCL1-28，XCL1-2和CX3CL1。CK受体的命名规则与此相似，用R即Receptor代替L。目前发现的CK受体有CCR1-11，CXCR1-6，XCR1和CX3CR1。

CC趋化因子的名称、染色体定位及受体趋化因子的结构、定位及组成1、来自同一个祖先基因

,CKs分子量小，在8-12KD之间；2、蛋白质一级结构上具有同源性，不同成员在氨基酸水平上有21％～90％的同源性，CXC与CC成员之间：20%-30%；同一亚族不同成员间同源性为25％～90％；

趋化因子的共同结构特点4、CKs有2个

螺旋，3个

折叠；3、多数CKs含有4个保守的Cys的保守基序(motif)，组成特征性的两个二硫键

；第一个Cys前的N端肽段较短，约4～12氨基酸，第4个Cys后C端肽段较长，为18～24氨基酸；CXCL12/SDF-1的空间构型图（NMR）5、不同CKs具有相似的空间结构；6、其相应的受体属于G蛋白偶联受体，这类受体有7个跨膜区(sevenpredicatedtransmembranedomains,STR)，在胞浆内与三个亚单位所组成的G-蛋白(heterotrimericGprotein)相偶联。

二、趋化因子受体趋化因子受体属于7次跨膜的G蛋白偶联受体超家族（GPCRs，G