医药工艺用水系统设计

医药工艺用水系统设计

《医药工艺用水系统设计规范》编制组武汉医药设计院医药工艺用水系统设计医药工艺用水的范畴（简介）医药工艺用水的水质（简介）医药工艺用水的用途（简介）GMP2010版对医药工艺用水的要求（简介）医药工艺用水系统设计（重点介绍）管路设计（重点介绍）管道的材质、阀门和附件（简介）医药工艺用水的范畴

医药工艺用水医药生产工艺中使用的水饮用水纯化水注射用水灭菌注射用水不属于医药工艺医药工艺用水的水质应符合《中华人民共和国药典》的质量标准医药生产工艺规程相关要求医药工艺用水至少应当采用饮用水。医药工艺用水的用途饮用水中药材洗涤、浸润和提取纯化水的原水医药工艺用水的用途纯化水无菌制剂的原料提取非无菌制剂的配料直接接触非无菌产品的设备、容器、包材的最后一次清洗非无菌原料药的精制工艺用水注射用水的原水纯蒸汽的水源医药工艺用水的用途注射用水无菌原料药精制工艺用水直接接触无菌原料药的包材的最后清洗用水无菌制剂的配料直接接触无菌制剂的包材的最后清洗用水纯蒸汽的水源GMP2010版对医药工艺用水的要求第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。GMP2010版对医药工艺用水的要求第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。医药工艺用水系统设计医药工艺用水系统设计流程确定设备设计与选择工艺用水的分配输送工艺用水系统的清洗、消毒或灭菌工艺用水的水质监控流程确定应根据原水水质、产品对工艺用水水质的要求选择医药工艺用水工艺流程纯化水工艺流程有多种选择预处理、离子交换法与一级反渗透组合工艺预处理、二级反渗透法预处理、二级反渗透与电法去离子系统组合纯化水制备工艺流程比较工艺用水制备流程电导率25℃（μs/cm）备注一级反渗透+离子交换法0.0725±0.025符合药典要求≯5.1，水质最高二级反渗透法1.55±0.162符合药典要求≯5.1，水质第三二级反渗透+电法去离子0.20±0.558符合药典要求≯5.1，水质其次高注射用水制备流程中国药典规定的方法以纯化水为原水，蒸馏法制备蒸馏是世界各国制备注射用水首先方法蒸馏方法以相变为基础制备的注射用水水质稳定蒸馏是一个消毒灭菌过程在蒸馏水机新鲜注射用水出口处取样总是检不出细菌蒸馏方法可靠、使用安全注射用水制备流程美国药典规定的方法注射用水可以由饮用水经蒸馏或反渗透制得并不要求必须用纯化水为源水来制备注射用水美国的饮用水标准与中国的并不相同对水质的控制绝不局限于以往的项目及指标上，而且延伸到了系统的设计、建造、验证及运行监控等各个方面反渗透法制备注射用水的稳定性不如蒸馏法

反渗透装置是在常温下运行，不具备可靠的的抗微生物污染的能力在日本法规规定的方法蒸馏、反渗透、超滤设备设计与选择

预处理设备应根据原水水质配备，出水水质应符合后续处理设备的进水要求原水中的游离氯超过后续设备进水标准时，会影响设备的运行使用寿命和出水水质，离子交换柱电渗析器电法去离子系统反渗透装置当原水中铁、锰含量较高，超过后续去离子设备的进水标准时，会影响设备的运行使用寿命和出水水质设备设计与选择设备应考虑清洗消毒措施多介质过滤器需定期反冲洗必要时可以对多介质过滤器进行化学或加热消毒（ISPE／WHO）活性炭过滤器应能定期反冲和消毒反渗透水处理装置应定期进行化学清洗和消毒若反渗透膜具有承受80℃以上巴氏消毒的性能，那么可将巴氏消毒作为首选的消毒方法设备设计与选择应根据实际用水量的要求选择反渗透装置反渗透装置的容量选择过大而导致运行率太低，会造成微生物在组件内大量繁殖，因此，产能过大不利于控制水质当采用电法去离子（EDI）设备时，宜以反渗透作为它的前处理工序RO装置适合于含盐量高的水源，RO除盐容量很大，能保持较高脱盐率EDI装置适合于含盐量低的水源，交换容量非常有限设备设计与选择多效蒸馏水机宜设置原水进料箱和原水高压泵多效蒸馏水机宜通常要求进水压力≥0.5MPa电力成本较低的地区，选用热压式蒸馏水机较为经济汽压式蒸馏水机蒸汽耗量小，但电量消耗较大设备设计与选择工艺用水贮罐应采用无毒、不释放颗粒的耐腐蚀材料制造工艺用水贮罐广泛使用低碳优质不锈钢制造符合卫生消毒要求的材料低碳不锈钢聚丙烯聚偏氟乙烯聚四氟乙烯等聚偏氟乙烯（PVDF）被认为可以在80℃定期消毒或121℃下的蒸汽杀菌WHO药品生产质量管理规范附录3制药用水中规定制药用水系统如果使用不锈钢材料，级别至少是316L设备设计与选择工艺用水贮罐最低处有排（放）口，可排尽，不积水排水管口设置在贮罐的最低处应当考虑到必要时将罐内的水全部排空的要求罐底排水管的管径应按照输送泵进水要求计算排水管路少设弯头,减少泵吸入管路损失设备设计与选择工艺用水贮罐应设有液位计量装置适合工艺用水贮罐的液位计量装置都是电信号液位控制装置液位开关电容式液位计隔膜压力式液位计称重式液位计雷达液位计等为确保系统安全运行,罐内还可加设高低液位报警开关或与输送泵联锁的流量开关。设备设计与选择工艺用水贮罐再循环系统贮罐顶部应设置喷淋装置（喷淋球或喷淋管）喷淋装置的选型及安装位置的确定与罐顶设计应结合考虑确保贮罐顶及罐顶件所有的内表面随时处于湿润更新状态，并维持腔体内的温度>80℃回水的压力与流量应确保喷淋装置能有效的工作喷淋装置的设计要考虑易于拆装喷淋装置需定期拆下检查设备设计与选择工艺用水贮罐在贮罐的的通气口应安装不脱落纤维的0.22цm的疏水性通气过滤器聚四氟乙烯或聚偏氟乙烯过滤器筒体为316L不锈钢,内壁抛光，具有卫生级接口过滤器通量要考虑最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝时的最大气流速度(无正压保护系统时)注射用水贮罐通气过滤器的不锈钢外壳宜采用电或蒸汽加热使过滤器高于罐内水温10℃左右。为了避免通气过滤器的疏水性滤芯表面形成水膜或被二次蒸汽凝结水堵塞过滤器的出气口应装有切断阀，并应设置在方便安装、拆换的位置通气过滤器需定期拆卸、清洗、灭菌、烘干,进行完整性测试，再装于罐上进行SIP设备设计与选择工艺用水贮罐当采用大于等于0.1MPa蒸汽灭菌时贮罐应按压力容器设计贮罐上应设置泄压阀或防爆膜防爆膜应配有破裂指示剂，以便及时发现破裂，避免系统的完整性受到损害泄压阀或防爆膜应达到卫生设计标准加热贮存的工艺用水贮罐罐体应保温保温材料氯元素含量不得超过25mg/Kg，以避免氯离子所致的腐蚀保温材料不应采用石棉制品保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落，并应用金属薄板包裹保护设备设计与选择工艺用水贮罐贮罐保持在0.1-0.2BAR无油空气(与氮气比较)的好处:低安装成本,低操作成本,无窒息危险改善氧化层氮气好处:对抗氧性产品有好处抑制了好氧性细菌的滋生有效控制了电导率和PH(无CO2)设备设计与选择设备设计与选择水泵应采用卫生设计泵上所有与注射用水接触的零部件表面的Ra=0.8μm易拆卸的结构形式易清洁的开式叶轮注射水输送泵的密封宜采用加注射水润滑冲洗的双端面密封纯化水输送泵的密封加纯化水润滑冲洗的双端面密封硬质碳化硅单机械密封设备设计与选择泵应处于供水系统的低点为了排除离心泵供水时可能引起微粒污染的气蚀，应充分考虑泵的性能曲线和吸水压头要求泵外壳底部应能使系统完全排除积水泵出水口宜设置为45°角使泵内上部空间无容积式气隙,避免纯蒸汽灭菌后残余蒸汽聚集在泵体的上部，从而影响泵的运转。尤其是注射用水输送泵应更加重视抗微生物污染的适宜性设备设计与选择输送泵的选型应满足系统运行过程中可能提供的高峰用水量+回水流量系统管道阻力较大情况下的系统压力相对于外部大气正压状态外输送泵的选型还应考虑防止微生物污染系统具有一定汽蚀条件下可以正常运转注射用水输送泵宜采用变频泵,通过改变泵的转速,使整个循环回路流速始终处于1.0m/s（ISPE0.914）以上建议不采用备用泵设计,以避免微生物污染的风险如果系统配置了备用泵，应定时让泵交替运行，并以支路连续循环的方式将少部分水以不小于1.0m/s的速度始终通过备用泵工艺用水的分配输送工艺用水的分配输送应当能够防止微生物的滋生

分配输送方式纯化水采用常温系统输送循环输送（推荐）非循环输送注射用水批次操作罐系统批次操作罐系统要求至少使用二个罐，用户在使用一个贮罐的同时，另一个贮罐在注水或进行检验，水在检验合格后才能使用通常情况下，贮罐中的水在24h后被排空，在重新注水之前需要对罐进行灭菌合格后由QA放行此类系统非常少见动态/连续操作罐系统对单个贮罐连续注水以满足最大用水负荷，并连续为用户提供稳定水质的水。工艺用水的分配输送注射用水的分配输送系统批次操作罐系统工艺用水的分配输送注射用水的分配输送系统动态/连续操作罐系统

单管式循环管道系统

工艺用水的分配输送注射用水的分配输送系统动态/连续操作罐系统

并联双管式循环管道系统

工艺用水的分配输送注射用水的分配输送系统动态/连续操作罐系统

独立双管式循环管道系统工艺用水的分配输送注射用水的分配输送系统具体设置可根据工艺过程的需要进行决定单管式主要用于用水点少或相对较集中、管线较短的场合并列双管式主要用于水点多、用水区域范围较大,单循环配水环路供水不经济、或不宜采用加大流速的的场合独立双管式循环管道系统主要用于用水点温度要求不同的场合工艺用水的分配输送注射用水的分配输送系统ISPE列出的8种形式

工艺用水的分配输送工艺用水的分配输送工艺用水的分配输送工艺用水的分配输送工艺用水的分配输送工艺用水的分配输送工艺用水的分配输送工艺用水的分配输送中国GMP2010版注射用水可采用70℃以上保温循环输送分配输送管路防止微生物的滋生的保证措施工艺用水的分配输送管路要尽量避免采用子回路输送工艺用水输送管路应符合以下要求总长度(不含管道弯曲、弯头等)小于400m循环回水的压力能确保喷淋装置能有效的工作：静止喷淋装置工作压力为0.1~0.3MPa,；旋转喷射装置的正常操作压力约0.3~1.3MPa循环供水管路的直径DN不大于65mm循环回水流速≥1.0m/s此外循环输送管路供水干管水流流速宜大于1.5m/s循环回水流量宜大于泵出口流量的50%使用点不参与主回路循环的支管长度不宜大于这段管径的3倍。工艺用水的分配输送为了保证循环回路流速达到规定的要求、管内始终保持正压以及合理运行费用，可使用变频泵在回水管路上设置流量计和压力控制阀门来解决对于多循环回路的注射用水系统，也可以采用每个环路单独配置水泵的办法来解决工艺用水的分配输送循环回水流速≥1.0m/s，流体保持湍流工艺用水的分配输送工艺用水的分配输送为什么循环回水流量要宜大于泵出口流量的50%工艺管路流量的设计秒流量为Q=Qmax+Q回

回水流量Q回的加入可使管路内的注射用水在各种使用条件下都处于湍流状态,同时又不致由于流速的过分增加造成能耗的增加一般，回水流量不要小于工艺最大用水量，即当管径一定时,管内流速在极端条件下相差1~2倍IPSE的专家建议循环返回贮罐的预计消耗流量的典型设计值至少为最大值的1.5倍回水流量取值太小，如Q回=0.3Qmax，在用水量高峰条件下、泵功率不能改变时，会使回水管内流速降低，甚至造成不充满的回流，用水点可能产生真空工艺用水的分配输送工艺用水的分配输送特别指出：L/D≤3L表示主回路管道的外壁到支管端头的距离有资料建议：L/D≤6L是指主回路管道的中心线到支管端头的距离上述的L的意义完全不同WHOGMP制药用水（附录3）规定L/D≤1.5ASMEBPE标准L/D≤2。工艺用水的分配输送工艺用水的分配输送上述对L/D进行规定的目的在注射用水系统设计中要消除死角或尽可能减少死角的长度不是盲目去追求一定要达到某一严格的限度标准应该将注射用水系统设计的重点落实在系统长期监控的最终结果上如果L/D≤3，不会对注射用水的质量造成影响，系统微生物及细菌能有效控制，稍长也是可以的相反，如果可能对注射用水的质量造成影响，任何死角都是不允许的即便是没有分支的单路管道，如果不进行维护，不经常清洗或灭菌，也可以产生死角应该指出：如果没有专用组件，很多支管尺寸很难满足规定的L/D，尤其是L/D≤2或L/D≤1.5随着技术的进步，零死角阀门也已经在注射用水分配系统中得到应用。工艺用水的分配输送注射用水二级循环输送系统当不能满足上述保证措施要求时应设置子回路系统输送工艺用水当采用二次分配系统循环输送注射用水时，二次贮罐应作为用水点参与一次循环管路循环，且应在所服务的生产车间内布置二次贮罐，如图例如：在站房设一个中央制水系统，设一级分配循环回路，在每个单体或车间或车间组合设独立子回路工艺用水系统的清洗、消毒或灭菌工艺用水贮罐和循环系统应设置清洗、消毒或灭菌设施在正常、连续生产情况下或当水质劣化、微生物指标超过纠偏限度时，工艺用水贮罐和循环系统必须根据验证要求及监控结果实施定期或不定期清洗、消毒或灭菌，以保证工艺用水系统内微生物的数量始终处于受控制的状态注射用水应在位清洗、在位灭菌

巴氏消毒、纯蒸汽灭菌设施注射用水热贮存输送系统未见采用臭氧消毒或灭菌的系统纯化水输送系统常见采用臭氧消毒或灭菌的系统巴氏消毒时存在以下问题80℃水的蒸汽压接近0.5MPa（绝压）可能造成泵抽气端空穴（气蚀）蒸汽可能堵塞呼吸器聚冷产生局部真空，导致泄爆膜脱落等巴氏消毒需要采取相应措施（如图）工艺用水系统的清洗、消毒或灭菌工艺用水系统的清洗、消毒或灭菌注射用水输送管道采用蒸汽灭菌时宜安装适合的疏水器，以利于排放冷凝水和空气蒸汽导入口位置应合理，确保系中所有点均能得到彻底灭菌装在WFI系统用于自动排凝结水的疏水器热动力型带温度检测316或316L不锈钢制造具有卫生接口和自排功能工艺用水检测和控制工艺用水系统取样点应覆盖所有关键区域蒸馏水机出水口取样(WFI)或纯化水机出口取样（PW）贮罐的取样(PW&WFI)所有使用点阀门（含封闭管使用点）(PW&WFI)泵出口(PW&WFI)换热器出水口(PW&WFI)回水管(PW&WFI)UV灯出口（PW）工艺用水检测和控制中国GMP2010版规定发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理工艺用水检测系统应具备在水质超标或流速低于限度时程序报警或锁定（停止运行）功能美国药典和欧洲药典都要求为控制制药用水系统建立适当的警戒水平和纠偏限度目的就是建立各种规程,以便于在监控结果显示某种超标风险时实施这些规程,而不是用以判断制药用水的合格与不合格监控结果超过纠偏限度时,说明制药用水系统有偏离正常运行条件的趋势,应采取措施,使制药用水系统调整到正常的运行状态工艺用水检测和控制工艺用水系统应安装流速、流量、压力、温度、电导率和总有机碳等在线检测仪表，下述参数应得到有效的监控贮罐的水位.(PW&WFI)贮罐的压力（氮封,蒸汽或过热水灭菌时）、温度.(WFI)输送泵供水的温度(WFI)输送泵供水的压力(PW&WFI)回水升温换热器产品进口温度(WFI)回水升温换热器产品出口温度(PW&WFI)回水的流量（泵变频维持流量稳定）和压力（PW&WFI）纯蒸汽灭菌时系统的压力(WFI)在线的电导率检测仪（必需）（PW&WFI）在线的TOC检测仪（PW&WFI）工艺用水控制系统应对缺水、过压、过流、过热、不合格水排放等问题有保护功能，并应根据反馈信号进行相应控制、协调系统的运行工艺用水检测和控制管路设计管道流速流速允许范围为1.0~3m/