B受体阻滞剂的临床实践

b-受体阻滞剂的临床实践乐山市人民医院罗永全

重要地位

严重不足

？！有关基础

肾上腺髓质-----肾上腺素交感神经末梢-----去甲肾上腺素aa1a2bb1b3b2儿茶酚胺：肾上腺素多巴胺交感神经介质及相应受体人类心脏肾上腺素能受体调节的

生物学反应

1心肌细胞凋亡

1,

2(?,<

1)心肌细胞毒性

1,

2正变时性反应

1,

2,

1(minimal)正变力性反应

1,

2,

1心肌细胞生长肾上腺素能受体调节生物学反应肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官 主要受体 生理学效应心肌

1>2刺激收缩，加快心率支气管平滑肌

2 支气管扩张血管平滑肌

1 血管收缩

2 血管收缩

2血管扩张

1 血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌

1 平滑肌收缩

2 平滑肌松弛血小板

2 聚集脂肪组织

2 抑制脂肪分解

2>1 刺激脂肪分解肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应骨骼肌

2糖原分解肝

1糖原分解

2糖原分解，糖原生成胰

2抑制胰岛素释放

2刺激胰岛素释放肾

1肾素释放眼

2增加眼内压交感神经末稍

2抑制去甲肾上腺素释放

1

2刺激去甲肾上腺素释放-受体阻滞剂的分类

主要分三大类

-

高度心脏选择性的

1-受体阻滞剂（metoprololatenololbisoprolol）

-

非心脏选择性的

-受体阻滞剂(propranololsotalol)

-

兼有-受体阻滞作用的

-受体阻滞剂(carvedilollabetalol)-受体阻滞剂的药理学差异

三种主要差异-心脏选择性（

1）-脂溶性-内在拟交感活性（ISA）

这些差异可表达为死亡率的高低

-亲脂性/心脏选择性/无ISA部分-阻滞剂的药理学特性

1选择性脂溶性ISA活性-阻滞醋丁洛尔+++–阿替洛尔++–––倍他洛尔++–––比索洛尔++++––布新洛尔–+––卡维地洛–+++–+美托洛尔++++––纳多洛尔––––普萘洛尔–+++––噻吗洛尔–++––

-阻滞剂降低死亡率的可能机制减慢心率降低交感神经张力抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高减少心律失常（包括复杂室性心律失常）提高心室颤动阈值减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积

-阻滞剂在心血管事件链的每个阶段

都能发挥有效的治疗作用危险因素动脉粥样硬化和LVH心梗心肌重塑左室扩张CHF心脏疾病终末期死亡MAPHYUKPDSISIS1BHATect.CAPRICONMERIT-HFCIBISCOPERNICUS

b-阻滞剂在心血管疾病中的应用冠心病、心肌缺血慢性收缩性心力衰竭高血压心律失常-----室上性、室性肥厚性心肌病二尖瓣脱垂夹层动脉瘤洋地黄中毒QT延长综合症二尖瓣狭窄并快速房颤

高血压

早期已有SNS激活原发性高血压交感活性增加中枢交感活性输出增加总体、心脏及肾脏去甲肾上腺素释放增加肌肉交感张力增加神经元去甲肾上腺素重新摄取降低左心室肥厚程度与心脏交感活性相关血管紧张素-II浓度不增加研究结果提示高血压时交感神经系统激活先于肾素－血管紧张素系统激活SlaichMPHypertension2004;43:169康忻—高血压治疗的一线药物JNC7/ESC/中国高血压指南:首选六大类降压药物利尿剂

ACEI

-B-BCCBARB高血压治疗指南中b阻滞剂适应证JNCⅦ（2003）ESH/ESC（2003）WHO/ISH、中国高血压指南（1999）强制性适应证：心力衰竭陈旧性心梗高冠脉疾病危险糖尿病适应证：心绞痛陈旧性心梗心力衰竭妊娠快速性心律失常适应证：心绞痛心肌梗死后心动过速可能适应证：心力衰竭妊娠糖尿病

冠心病（心绞痛、心肌梗死、梗死后二级预防）慢性稳定性收缩性心力衰竭肥厚性心肌病高循环动力状态（甲亢、高原）原发性震颤青少年和妊娠妇女（BP170/110mmHg）焦虑等精神压力增加者偏头痛：缓解率高达60-80%术前高血压-阻滞剂降压的最佳人群

全部患者必需长期应用-阻滞剂ESCExpertConsensusDocumenton-blockers2004

慢性、稳定性冠心病ACC/AHA指南：慢性稳定性心绞痛药物治疗

（2002年版，推荐水平“ClassI”）阿斯匹林（无禁忌证者）-阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者）ACE抑制剂：用于合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的确诊冠心病患者降胆固醇药：LDL-C>130mg/dl的冠心病患者（目标<100mg/dl）硝酸甘油舌下或喷雾：用于迅速缓解心绞痛发作钙拮抗剂或长效硝酸盐：-阻滞剂有禁忌证的患者

-阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病指南

（ESC2004-阻滞剂专家共识）适应证推荐级别证据水平有心肌梗死病史

提高生存率IA

预防再次心肌梗死IA

预防和控制心肌缺血IA无心肌梗死病史

提高生存率IC

预防心肌梗死IB

预防和控制心肌缺血IAb阻滞剂治疗心绞痛的注意事项禁忌证：肺水肿、支气管哮喘、低血压(收缩压<90mmHg)、严重窦性心动过缓或二、三度AVB等剂量个体化，小剂量开始，依症状、心率和血压情况随时调整，逐步增至满意疗效一般使心率减慢到50-60次/分，中等量运动心率增加不超过20次/分b阻滞剂治疗心绞痛的注意事项尽量避免应用有内在交感活性的b阻滞剂长期应用b阻滞剂不能突然停药注意避免发生低血糖反应，因为b阻滞剂掩盖低血糖症状、延缓血糖的回升变异型心绞痛不宜应用UA/NSTEMI指南如何使用-阻滞剂

（ACC/AHA2002）若无禁忌证，-阻滞剂应早期开始使用(I类推荐)高危患者以及持续胸痛的患者，-阻滞剂先静脉注射再继以口服中、低危患者口服给予-阻滞剂休息时的目标心率为50~60bpm，除非发生限制性副作用

NSTEMIACS应尽早开始应用-阻滞剂(IB)急性期后全部病人均应接受-阻滞剂(IA)目标心率：50-60次/分ESCExpertConsensusDocumenton-blockers2004

STEMI-阻滞剂治疗（ACC/AHAGuidelines2004）♦无禁忌证的患者应立即给予-阻滞剂口服治疗不论是否同时接受溶栓治疗或直接PCI治疗（I类推荐、A级证据）除非有禁忌证或低危（心室功能正常或接近正常、再灌注成功、没有明显室性心律失常），所有

STEMI后的患者都应该接受-阻滞剂治疗。这种治疗是无限期的。（I类推荐、A级证据）

AMI:

口服-阻滞剂适用于全部病人无禁忌症者(IA）

i.v.-阻滞剂亦可应用（IB）MI后长期预防：

口服-阻滞剂适用于全部病人无禁忌症者(IA）

无限期使用。可改善生存率、防止再梗、猝死效益可见于并用再灌注治疗、ACE-I者

高危病人受益更大：大的、前壁梗死；糖尿病、心梗后缺血、迟发室律失常、

Q波与非Q波心梗、老年人

下列情况效益大于危险：

I型糖尿病、COPD、严重外周血管病、PR间期达0.24秒ESCExpertConsensusDocumenton-blockers2004-阻滞剂与心肌梗死二级预防：-阻滞剂的受益人群

（ACC/AHA2004STEMIGuidelines）接受或未接受再灌注治疗的患者病程早期或较迟开始接受-阻滞剂治疗的患者所有各种年龄组的患者高危患者得益最大（死亡率降低）：左室功能异常、室性心律失常、未接受再灌注治疗的患者已经接受冠状动脉重建治疗（介入或搭桥手术）的患者，仍然需要长期-阻滞剂治疗；因为-阻滞剂能够进一步降低死亡率。心肌梗死后的二级预防

-阻滞剂治疗（ESC2004

-阻滞剂专家共识）适应证推荐级别证据水平所有无禁忌证患者，无限期使用IA

提高生存率IA

预防再次心肌梗死IA

预防心脏猝死IA

预防和治疗室性心律失常IIaB-受体阻滞剂在冠心病中的应用

从治疗指南到临床实践(全部I类推荐)稳定性心绞痛不稳定性心绞痛急性心肌梗死患者心肌梗死后患者相对禁忌证患者也应积极考虑使用因为得益超过危险冠心病二级预防STEMI：-阻滞剂的相对禁忌证

（ACC/AHAGuidelines2004）现有证据提示：-阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险，包括非活动期轻度哮喘、胰岛素依赖糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、PR>0.24s、中度心力衰竭的患者。上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的1-阻滞剂。

阻滞剂开拓了心力衰竭生物学治疗的新纪元

b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即：

修复性策略---改变衰竭心脏的生物学性质。新理念b阻滞剂治疗CHF可能机制

防止去甲肾上腺素的毒性作用，直接保护心防止或减轻心室重塑抗心律失常作用减慢心率，延长舒张期时间，改善心内膜供血上调心肌b受体密度与活性，增强心肌对正性肌力药的反应n=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST)总死亡率的危险比：0.65(95%Cl0.53~0.80)一致降低心衰病人的猝死率

MERIT-HF ↓41% (P=0.002) CIBISII ↓44% (P=0.001)b

阻滞剂治疗心力衰竭荟萃分析(BrophyJMetal.AnnInternMed2001)慢性心衰的治疗目标慢性心衰治疗原发病缓解症状

减缓进展预防猝死逆转心室重构β受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂AT1

受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂洋地黄利尿剂抗凝剂血管舒张剂抗心律失常药正性肌力药物钙离子拮抗剂他汀类药物阿司匹林TNF-α拮抗剂,内皮素拮抗剂AVP拮抗剂…缓解症状

延缓进展

预防心源性猝死●●

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●●●●●●●???β受体阻滞剂的独特之处

-受体阻滞剂慢性心衰

的一线治疗

改善生存降低住院率

改善NYHA心功能分级和生活质量预防猝死EndorsedbyESC,AHA,ACCIIΒ

B-受体阻滞剂:所有伴交感神经兴奋且能诱发和促成心衰

A危险因素

心肌缺血高血压

心律失常

B心脏功能不全

C

心衰

D难治性心衰降压治疗改善心肌缺血抗心律失常无症状性心衰症状性心衰猝死慢性心衰治疗中经证实的三种

-受体阻滞剂比索洛尔美托洛尔卡维地洛并非所有β-受体阻滞剂!b阻滞剂治疗CHF的要点慢性收缩性心力衰竭NYHA心功能Ⅱ-III级，LVEF<40%，病情稳定者,均必须应用B阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受应告知患者：症状改善常在治疗2~3个月才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药b阻滞剂不能用于“抢救”急性心力衰竭患者，也不能用于难治性心力衰竭需静脉给药者b阻滞剂治疗CHF的要点NYHA心功能Ⅳ级，需病情稳定（4天内未静脉用药、已无液体潴留、体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用在ACEI和利尿剂应用基础上加用B阻滞剂，地高辛亦可应用b阻滞剂的禁忌证：支气管痉挛性疾病，心动过缓（心率<60bpm）,二度及二度以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器），明显液体潴留,需大剂量利尿者起始治疗前患者已无明显体液潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量b阻滞剂必须从小剂量开始（比索洛尔1.25mg/d等），2~4周剂量倍增达到最大耐受剂量或目标剂量后长期维持，不按照患者的治疗反应来确定剂量b阻滞剂治疗CHF的要点b阻滞剂的起始和维持治疗何时开始治疗?如何开始治疗?如何维持用药?为什么?误区?

应用于何种病人?β受体阻滞剂在慢性心(CHF)中的应用心理社会应激为触发因素猝死静息心率

冠心病病残率、死亡率的强预测因素

♦静息心率增快与心血管病死亡率和病残率成正相关,独立于动脉粥样硬化其他危险因素。静息心率>80-85bpm是正常和异常心率的分割水平

心率>80bpm被证实易于使冠状动脉斑快破裂,

-阻滞剂有保护作用。大量证据证明心动过速不仅是其他心血管危险因素的一个“marker”，而且可导致额外的心血管系统的损害。应将静息心率作为心血管病人危险因素分层的参数，预防性治疗可使病人获得更大的益处。PaoloPalatini.EuropeanHeartJournal(2005)26,943-945应激事件–防御反应1.导致迷走抑制2.增加交感张力(中枢神经系统、心脏)b1b1增加猝死发生的危险性

降低心脏电稳定性

心率收缩力收缩压缺血发生Wikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.Åbladetal.JACC1991;17:165A

猝死(ESC2004-阻滞剂专家共识)疾病

指征

类别

证据水平AMI一级预防I AAMI后 一级预防IA心衰一级、二级预防IA扩张性心肌病一级、二级预防IA长QT综合征一级预防IB-阻滞剂的作用机制▪

降低血压▪缓解心肌缺血(减少心肌耗氧、冠脉血流有利的重分配）▪改善心肌重构

降低交感神经张力防止儿茶酚胺的心脏毒性作用抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高和RAS间的相互作用:

▪

降低血压▪缓解心肌缺血(减少心肌耗氧、冠脉血流有利的重分配）▪改善心肌重构▪减慢心率▪减少心律失常（包括复杂室性心律失常)▪提高心室颤动阈▪降低猝死心律失常♦室上性心律失常

I

▪

窦速、房速、房扑（控制室率）

房颤▪预防（AMI后、手术后、复律后等）

IA

▪慢性控制室率

IB

▪

急性控制室率

IA

▪

转复窦律

IIaB

室律失常

▪交感激活、应激、AMI、围术期、心衰等诱发

IA

▪各种情况下防止室律失常发展成猝死非常有效IA

心律失常（ESC2004-阻滞剂专家共识）

糖尿病

这类人群常常不用或少用β受体阻滞剂实际上糖尿病患者应用β受体阻滞剂受益更大对II型糖尿病的顾虑治疗II型糖尿病时对使用

β受体阻滞剂的顾虑是否增加严重低血糖的危险性是否需要增加胰岛素的剂量是否会加重外周循环恶化选择性β1受体阻滞剂不增加糖尿病的危险1型和2型糖尿病患者死亡原因SawickiPTJInternMed1998;243:49随访期间死亡原因1型糖尿病患者伴糖尿病肾病(%)2型糖尿病患者(%)心血管事件 52 46脑血管事件 18 15败血症 9 11恶性肿瘤 0 8低血糖血症 60其他 15 20SawickiPTJIntMed2001;250:11β

受体阻滞剂治疗缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）哥德堡美托洛尔试验