从指南变迁看吸入型糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病急性加重治疗中的地位

此次讲演仅代表专家个人意见；若涉及阿斯利康产品普米克令舒，不作为阿斯利康的推荐；普米克令舒的使用请参阅产品说明书。目录慢性阻塞性肺疾病流行病学数据GOLD指南的变迁慢性阻塞性肺疾病急性加重激素治疗的变迁布地奈德雾化吸入治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重全球数据：

慢性阻塞性肺疾病死亡率高，尤其集中于低中收入国家/respiratory/en/2005年，全球超过3百万人死于慢性阻塞性肺疾病近90%的慢性阻塞性肺疾病死亡人群来自低-中等收入的国家COPD（chronicobstructivepulmonarydisease，慢性阻塞性肺疾病）中国数据：

慢性阻塞性肺疾病患病率、急性加重比例高我国对7个地区20245名成年人进行调查,40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%11.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.国际呼吸杂志.2014.34(1):1-11.2.ZhongN,etal.AmJRespirCritCareMed.2007;176:753-760．慢阻肺患者每年约发生0.5~3.5次急性加重1中国调查研究数据2XiaocongFang,etal.chest.2011:139(4):920-929.慢性阻塞性肺疾病引起的

伤残调整寿命年（DALYs）损失是中国慢病的第二位伤残调整寿命年（disabilityadjustedlifeyear,DALY）是指从发病到死亡所损失的全部健康寿命年，包括因早亡所致的寿命损失年(YLL)和疾病所致伤残引起的健康寿命损失年(YLD)两部分。DALY是生命数量和生命质量以时间为单位的综合度量。不同死因占总DALYs的比例（%）从指南变迁看吸入型糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病急性加重治疗中的地位仅供医疗专业人士参考420,513.022有效期：2016/11/22慢性阻塞性肺疾病急性加重次数越多，

对患者影响越大慢性阻塞性肺疾病急性加重不仅影响患者生活质量，更显著降低患者体力活动SGRQ圣乔治呼吸问卷得分总分症状得分活动得分影响得分P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05每年发作0-2次每年发作3-8次慢性阻塞性肺疾病急性加重频率与生活质量参数的关系AnzuetoA.EurRespirRev2010;19:116,113–118一项纳入101例中重度慢性阻塞性肺疾病患者进行了504次急性加重以及稳定后的总计2.5年的跟踪研究，患者记录每日清晨呼气峰流量（PEFR）的变化和呼吸道症状日记。慢性阻塞性肺疾病急性加重2年后死亡率高达49%AnzuetoA.EurRespirRev2010;19:116,113–118死亡率%慢性阻塞性肺疾病急性加重后的死亡率入院60天180天1年2年49%一项前瞻性队列研究，纳入来自5家医院的1016例因COPD急性加重而住院的成人患者，其PaCo2为50mmHg或更高。研究表明，因COPD急性加重住院与高碳酸血症而导致的严重后果应得到重视。慢性阻塞性肺疾病急性加重带来的沉重经济负担慢性阻塞性肺疾病急性加重是慢阻肺患者死亡的重要因素,也是慢阻肺患者医疗费的主要支出部分慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者每人每次平均住院费用￥$慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.国际呼吸杂志.2014.34(1):1-11.AECOPD(acuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease,慢性阻塞性肺疾病急性加重)目录慢性阻塞性肺疾病流行病学数据GOLD指南的变迁慢性阻塞性肺疾病急性加重激素治疗的变迁布地奈德雾化吸入治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重GOLD指南对慢性阻塞性肺疾病评估的变迁2010：基于气流受限程度对慢性阻塞性肺疾病进行评估2011:综合评估：症状、未来风险评估、合并症2013：完善综合评估，新增CCQ问卷，全面评估慢性阻塞性肺疾病临床症状2014、2015：进一步完善评估，CAT等综合性问卷被推荐作为症状全面评估的优选指标从指南对慢性阻塞性肺疾病的评估变迁，提示临床医生应关注慢性阻塞性肺疾病全面的症状改善以及长期的预后情况http:///GOLD指南：GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDiseaseGOLD指南对慢阻肺急性加重的治疗方案2010201120132014药物治疗氧疗机械通气并发症处理近年指南对慢性阻塞性肺疾病急性加重治疗总体方案未做调整Hiddenchangehttp:///2015如何平衡糖皮质激素的作用价值与潜在隐患？BADGOOD慢性阻塞性肺疾病急性加重应用糖皮质激素1：改善肺功能、低氧血症、减少早期复发，缩短住院时间糖皮质激素可能的副作用2：紫癜、库欣综合症、面部肿胀、痤疮、脱发、抑郁、焦虑、紧张、睡眠障碍、潮热、视力下降、骨质疏松、关节僵硬、肌肉痉挛、胃部不适、恶心、呕吐、腹泻、血糖升高等1.GOLD20152.GuidryJA,etal.EurJHaematol.2009Sep;83(3):175-82GOLD指南对急性加重期激素方案的变更GOLD2013糖皮质激素推荐剂量和疗程:泼尼松30～40mg/d，10～14天GOLD2015糖皮质激素推荐剂量和疗程:泼尼松40mg/d，连续5天GOLD推荐：单独雾化布地奈德可替代口服激素治疗急性加重http:///目录慢性阻塞性肺疾病流行病学数据GOLD指南的变迁慢性阻塞性肺疾病急性加重激素治疗的变迁布地奈德雾化吸入治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重REDUCE研究——6个月内，再次急性加重的患者比例无差异36.8%35.9%HR(90%Cl):0.95(0.70-1.29)LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：一项随机、双盲、非劣性、多中心研究，纳入314例慢阻肺急性加重患者，随机给予氢化可的松40mg5天治疗方案或14天治疗方案。主要终点指标：180天内再次加重的时间。REDUCE研究——患者总体生存率无显著差异5天治疗组14天治疗组患者生存率（%）时间（天）P＞0.05LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：一项随机、双盲、非劣性、多中心研究，纳入314例慢阻肺急性加重患者，随机给予氢化可的松40mg5天治疗方案或14天治疗方案。主要终点指标：180天内再次加重的时间。REDUCE研究——需要机械通气治疗的患者比例相当13.6%11.0%HR(90%Cl):0.78(0.37-1.63）LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：一项随机、双盲、非劣性、多中心研究，纳入314例慢阻肺急性加重患者，随机给予氢化可的松40mg5天治疗方案或14天治疗方案。主要终点指标：180天内再次加重的时间。REDUCE研究结论1：1.LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.2.Fardetetal.BritishJournalofDermatology.2007;157(1):142-8全身激素5天治疗效果与14天疗效相当但是，短期全身激素治疗仍不可避免其严重的副作用2全身激素应用带来的副作用食欲亢进上腹痛神经精神疾病失眠近端肌肉无力肌肉痉挛手震颤踝部肿胀皮肤病变脂肪代谢障碍月经不调Fardetetal.BritishJournalofDermatology.2007;157(1):142-8患者比例(%)吸入疗法较口服/ 静脉给药，优势显著1.杨湘永等.医学临床研究。2010;27(6):1113-1114.2.钟佰强等.浙江预防医学.2009;21(7):76-773.张海清等。中国实用医药,2011,6(35):138-140.4.支修益等.中国胸心血管外科临床杂志.2013;20(3):251-255133333343131-3雾化吸入对患者的配合性、协同性要求少11.DolovichMB,AhrensRC,HessDR,etal.DeviceSelectionandOutcomesofAerosolTherapy:Evidence-BasedGuidelines:AmericanCollegeofChestPhysicians/AmericanCollegeofAsthma,Allergy,andImmunologyChest,2005,127:335-371.对患者协同性无要求潮式呼吸即有效可使用高剂量可调整剂量不释放CFC可同时辅助供氧可实现联合药物治疗（若药物之间无配伍禁忌）与其他吸入装置相比，雾化吸入：*氟氯碳：(chlorofluorocarbon,CFC)作者治疗方案研究结果Moriceetal雾化吸入布地奈德2mgbidVs口服氢化可的松30mgOD临床疗效和安全性相当Gaudeetal雾化吸入布地奈德2mgbidVs静脉氢化可的松100mg6hrly肺功能改善率相当FVC：用力肺活量；FEV1：一秒用力呼气容积；PaO2：动脉血氧分压;PaCO2：动脉血二氧化碳分压SaO2：动脉血氧饱和度;多项国外研究表明，MiriciA,etal.ClinDrugInvestig.2003;23(1):55-62.GaudeGS,etal.lungindia.2010;27(4):230-235.雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重与口服激素的疗效相当，避免了全身激素的副作用风险目录慢性阻塞性肺疾病流行病学数据GOLD指南的变迁慢性阻塞性肺疾病急性加重激素治疗的变迁布地奈德雾化吸入治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重布地奈德在权威指南的推荐地位GOLD2015推荐：雾化布地奈德可替代口服激素治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重1.GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDiseaseUpdated2015./.2.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2014年修订版）.国际呼吸杂志.2014;34(1):1-11.临床上可单独雾化吸人布地奈德混悬液替代口服激素治疗雾化吸入布地奈德联合支气管扩张剂治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重对肺功能改善与甲强龙相当FVC：用力肺活量组间P＞0.05YilmazelUcarE,etal.MedSciMonit,2014;20:513-520一项随机平行设计的研究，纳入86例中重度COPD急性加重患者，随机分成三组，全身激素组(n=33)：甲强龙40mg每天一次静脉用药；布地奈德1组(n=27)：布地奈德2mg每天两次雾化吸入；布地奈德2组(n=26)：布地奈德4mg每天两次雾化吸入。主要观察指标：动脉血气、肺功能指标等。注：普米克令舒在中国许可的成人最高剂量为2mgbid，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）YilmazelUcarE,etal.MedSciMonit,2014;20:513-520雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重对动脉血气改善与甲强龙相当甲强龙40mgqd布地奈德2mgbid动脉血氧饱和度一项随机平行设计的研究，纳入86例中重度COPD急性加重患者，随机分成三组，全身激素组(n=33)：甲强龙40mg每天一次静脉用药；布地奈德1组(n=27)：布地奈德2mg每天两次雾化吸入；布地奈德2组(n=26)：布地奈德4mg每天两次雾化吸入。主要观察指标：动脉血气、肺功能指标等。注：普米克令舒在中国许可的成人最高剂量为2mgbid，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重对肺功能改善与静脉序贯口服氢化可的松相当治疗后组间比较P＞0.05WangDD,etal.GuideofChinaMedicine.2013;11(7):26-27.一项随机对照研究，纳入34例II期慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，随机分成布地奈德组：布地奈德2mgbid雾化吸入；全身激素组：氢化可的松琥珀酸钠200mg/d静脉注射3天后改用强的松10mg口服tid疗程7天。主要观察指标：肺功能、动脉血气等。雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重对肺功能、血气分析改善情况与口服氢化可的松相当欧阳修河,etal.中国临床医学.2007;14(1):64-67.各组治疗前后比较P＜0.01治疗后组间比较P＞0.05一项随机对照研究，纳入84例慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，随机分成布地奈德组：布地奈德2mgbid3d，后改为1mgbid雾化吸；全身激素组：氢化可的松20mgbid3d后改为25mg/d，

疗程均为7天。主要观察指标：肺功能、动脉血气等。布地奈德、沙丁胺醇联合雾化治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重对临床症状改善情况与静脉激素给药相当DEC.ForAllHealth.2013;7(12):3-4.各组治疗前后比较P＜0.05治疗后组间比较P＞0.05一项随机对照研究，纳入80例慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，随机分成布地奈德组：布地奈德2mlbid沙丁胺醇5mgbid联合雾化吸入；全身激素组：甲强龙40mg静脉注射qd疗程7天。主要观察指标：临床症状改善情况、肺功能、动脉血气等。*临床症状评分：根据患者临床咳嗽症状、咳痰症状、胸部哮鸣音症状、气喘症状、以及胸闷症状的严重程度进行评分，单项分值为０～３分，共５项，总分为１５分，分值越高代表临床症状越严重慢阻肺急性加重时给予布地奈德联合支气管扩张剂较单用支扩剂治疗，更显著降低患者再入院率蒋延文.中国综合临床.2010;26(5):490-93.*与支气管扩张剂组比较，P＜0.05一项随机对照研究，纳入78例慢性阻塞性肺病急性加重患者，随机分成三组，支扩剂组：沙丁胺醇2.5mg+异丙托溴铵500mgqid；布地奈德+支扩剂组：在支扩剂组治疗基础上给予布地奈德4mg/d（分次）联合雾化吸入；全身激素+支扩剂组：在支扩剂组治疗基础上给予甲泼尼龙40mg静脉注射qd。主要观察指标：血象、生化、血气、肺功能、10d出院率、15d后出院率等。雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重，较全身激素胃部不良反应更少WangDD,etal.GuideofChinaMedicine.2013;11(7):26-27.一项随机对照研究，纳入34例II期慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，随机分成布地奈德组：布地奈德2mgbid雾化吸入；全身激素组：氢化可的松琥珀酸钠200mg/d静脉注射3天后改用强的松10mg口服tid疗程7天。主要观察指标：肺功能、动脉血气等。患者例数（N）雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重对患者血糖无显著影响陈菁,etal.临床内科杂志.2009;26(2):124-125.一项随机对照研究，纳入47例慢性阻塞性肺疾病急性加重合并2型糖尿病患者随机分成两组，治疗组(n=26):布地奈德2mg+异丙托溴铵500μg，一天两次，雾化吸入；对照组(n=21)：生理盐水4ml+异丙托溴铵500μg，一天两次，雾化吸入，疗程均为10天。主要观察指标：雾化治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白（HbA1c）的变化。组内比较P＞0.05组间比较P＞0.05组内比较P＞0.05组间比较P＞0.05SinDD,etal.Lancet.2009Aug29;374(9691):712-9.肺炎相关不良事件布地奈德连续吸入治疗12个月不增加慢性阻塞性肺疾病患者肺炎发生风险（数据经年龄、性别、吸烟史、体重指数、FEV1%预计值校正）一项汇集7个有关吸入布地奈德的大型临床研究数据（吸入布地奈德+/福莫特罗与安慰剂或单用福莫特罗相比）的Meta分析，共计7042例COPD稳定期患者，进行至少6个月的随访。比较不同治疗组在治疗期间及治疗结束15天以内的的肺炎或严重不良反应的风险。与安慰剂或单用福莫特罗相比，雾化吸入布地奈德不增加慢性阻塞性肺疾病患者肺炎发生风险注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）。雾化吸入布地奈德对患者骨密度无明显影响研究将37例老年慢性阻塞性肺疾病急性加重

患者分为观察组21例和对照组16例，对照组予雾化吸入盐酸氨溴索及特布卡林，观察组在对照组基础上加用雾化吸入布地奈德（2mg

bid，连用10天）。观察治疗前及治疗10d后患者的骨密度并进行比较。苏稼航,等.布地奈德短期雾化吸入对老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者糖代谢及骨密度的影响.新医学,2011,42(12):815-816.骨密度（g/cm2）P>0.05P>0.05成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识.中国呼吸与危重监护杂志.2012;11(2)：105-110.各种药物在同一雾化器中配伍使用的相容性和稳定性数据布地奈德与SABA，SAMA混合雾化稳定性佳SABA:短效β2受体激动剂SAMA:短效抗胆碱能药物总结慢性阻塞性肺疾病患病率高1，急性加重的危害严重2GOLD指南推荐：单独雾化布地奈德可替代口服激素治疗急性加重3雾化吸入布地奈德可改善慢阻肺急性加重患者的肺功能、血气分析、临床症状等4-7雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重安全性数据良好8-101.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.国际呼吸杂志.2014.34(1):1-11

2.AnzuetoA.EurRespirRev2010;19:116,113–1183.GOLD2015

4.YilmazelUcarE,etal.MedSciMonit,2014;20:513-5205.WangDD,etal.GuideofChinaMedicine.2013;11(7):26-27.

6.欧阳修河,etal.中国临床医学.2007;14(1):64-67.7.DEC.ForAllHealth.2013;7(12):3-4.

8.陈菁,etal.临床内科杂志.2009;26(2):124-125.9.SinDD,etal.Lancet.2009Aug29;374(9691):712-9.10.苏稼航,等.布地奈德短期雾化吸入对老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者糖代谢及骨密度的影响.新医学,2011,42(12):815-816.附录COPD:chronicobstructivepulmonarydisease，慢性阻塞性肺疾病DALY：disabilityadjustedlifeyear，伤残调整寿命年AECOPD：

acuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease，慢性阻塞性肺疾病急性加重GOLD：GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDiseas，慢性阻塞性肺疾病全球倡议

GOLD指南SGRQ:StGeorge’sRespiratoryQuestionnaire,SGRQ圣乔治呼吸问卷SABA：Ashort-actingbeta2-agonist，短效β2受体激动剂SAMA：Ashort-actinganticholinergicdrugs，短效抗胆碱能药物普米克®令舒®简明处方资料API【适应症】

治疗支气管哮喘。

可替代或减少口服类固醇治疗。

建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。

【用法用量】

使用方法详见“如何使用普米克令舒？”吸入用布地奈德混悬液。

如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。

吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量为标示量的40～60%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾化器，适当的药液容量为2～4毫升。

吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬浮，则应丢弃。

起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量：

成人：一次1～2mg，一天二次。儿童：一次0.5～1mg，一天二次