哮喘降级治疗的证据与实践-重庆

支气管哮喘

BronchialAsthma刘春涛MD四川大学华西医院呼吸内科哮喘降级治疗的临床证据与实践刘春涛MD四川大学华西医院呼吸内科降级治疗的临床意义1降阶治疗的临床证据2帮助降级治疗的策略3Asthmaisaheterogeneousdisease,usuallycharacterizedbychronicairwayinflammation.Itisdefinedbythehistoryofrespiratorysymptomssuchaswheeze,shortnessofbreath,chesttightnessandcoughthatvaryovertimeandinintensity,togetherwithvariableexpiratoryairflowlimitation.1.Busseww.LemanskeRF.NEnglJMed2001,244:350-362.2.LushinAT.JAllergyClinimmunol2005,115s539-s545

2014GINA强调哮喘是一种异质性疾病1211109876147101316192225283134374043464953SchreursJMetal.ERS2003周哮喘具有变异性和波动性特征哮喘是一种异质性和变异性疾病1994GINA提出阶梯式（Stepwise）/升降级治疗模式2006年GINA提出基于哮喘控制水平的治疗策略GINA始终强调采用最低有效治疗级别维持哮喘控制Whatevertheexplanation,inallpatientstheminimumcontrollingdoseoftreatmentmustbesoughtthroughaprocessofregularfollow-upandstageddosereductions.GINA2008哮喘为什么要降级治疗？更好的安全性更好的效价比更好的依从性降级治疗的必要性部分慢性疾病如COPD一般不需要考虑降级治疗部分慢性疾病如高血压、糖尿病剂量调整有明确指标哮喘控制水平和未来风险评估的复杂性哮喘治疗当中大多数医生重视、熟悉升级治疗和维持治疗，忽视、不熟悉降级治疗GINA2014：目前的降级治疗推荐意见是基于现有的研究证据，仍需更多循证医学证据支持，且儿童相关研究较少。关于降级的最佳时机、顺序、剂量等方面的研究甚少，降级方法则因人而异，主要依据患者目前治疗情况、风险因素、个人偏好等。上山不易下山更难维持治疗是对哮喘患者的考验降级治疗是对呼吸医生的考验降级治疗的困难与困惑12帮助降级治疗的策略3降级治疗的临床意义降级治疗的临床证据目的：明确慢性哮喘在降级治疗过程中能否维持哮喘控制1年随机、平行对照临床试验259个接受大剂量ICS（二丙酸倍氯米松，平均1430μg）的成年哮喘患者，一组维持剂量不变，另一组在达到控制标准后减量50％。结果：降级治疗组ICS平均减少348μg/d。急性发作频率、就诊次数和健康状况两组无显著差异（降级治疗31%，对照26%）。结论：阶梯式降级治疗可减少激素用量而不影响哮喘控制水平。HawikinsG,etal.Steppingdowninhaledcorticosteroidsinasthma:randomisedcontrolledtrialBMJ.2003May24;326(7399):1115.

降级治疗能否维持哮喘控制一项回顾性研究检索了2000-2012年美国OLDW健康数据库中所有明确诊断为哮喘且哮喘药物逐渐减量的患者。降级治疗的定义为：4个月中哮喘药物的使用减少为原有剂量的50%或以上，包括遵医嘱减量的患者以及自行减药和因长期使用药物依从性下降而减量的患者。一共纳入26292名哮喘患者，所有患者随访至少24个月。主要研究终点为哮喘药物减量后，首次出现急性发作的时间。32%的患者在降级后出现一次急性发作，7%有急诊就医。降级治疗前哮喘稳定时间长短与急性发作风险强烈相关。MatthewA.Rank,etal.Chest2015;148(3):630-639真实世界的哮喘降级治疗研究哮喘药物减量前哮喘稳定期的时长与后续随访24个月中哮喘急性加重风险密切相关：哮喘稳定期＜4个月，急性加重率44%哮喘稳定期4-7个月，急性加重率34%哮喘稳定期8-11个月，急性加重率30%哮喘稳定期≥12个月，急性加重率21%真实世界研究的哮喘降级治疗MatthewA.Rank,etal.Chest2015;148(3):630-639当哮喘症状得到控制并维持至少3个月，且肺功能恢复并维持平稳状态，可考虑降级治疗。如存在急性发作的危险因素，如SABA用量每月＞１支（200喷/支）、依从性或吸入技术差、FEV1﹤60%预计值、吸烟或暴露于变应原、痰或血嗜酸粒细胞高、存在合并症（鼻窦炎、肥胖）或有重大心理或社会经济问题，或存在固定性气流受限等，一般不推荐降级治疗。确需降级也应在严密的监督和管理下进行；降级治疗应选择适当时机，需避开患者呼吸道感染、妊娠、旅行期等；GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention,GlobalInitiativeforAsthma(GINA)20152014GINA：降级治疗的一般原则降级过度或过快，即使症状控制良好的患者，其发生哮喘急性发作的风险增加，完全停用ICS有可能增加急性发作的风险；应将每次降阶看作治疗试验。让患者充分参与，记录哮喘控制状况（症状控制、肺功能和危险因子），提供详细的说明，提供书面哮喘行动计划，保证患者接受足量的药物治疗，并可在必须时及时恢复原治疗剂量，检测症状和/或PEF，记录随访。GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention,GlobalInitiativeforAsthma(GINA)20152014GINA：降级治疗的一般原则GINA2015关于降级治疗的推荐意见CurrentStepCurrentMedicationanddoseOptionsforsteppingdownEvidenceStep5高剂量的ICS/LABA和OCS高剂量ICS/LABA和其他add-on药物继续高剂量ICS/LABA，减少OCS剂量依据痰液检查结果减少OCS隔日OCS治疗用高剂量ICS替代OCS参考专家意见DBDDDStep4中高剂量的ICS/LABA维持治疗中等剂量的ICS/福莫特罗作为维持和急救药物高剂量ICS和其他add-on药物应用可选择的制剂，继续ICS/LABA联合治疗，ICS剂量减少50%停用LABA很可能导致哮喘恶化减少ICS/福莫特罗维持剂量至低剂量，继续将ICS/福莫特罗作为急救药物按需使用减少50%的ICS剂量，继续使用联合药物BADBStep3低剂量的ICS/LABA维持治疗低剂量的ICS/福莫特罗作为维持和急救药物中-高剂量ICS减少ICS/LABA为每日一次停用LABA很可能导致哮喘恶化减少ICS/福莫特罗维持剂量至每日一次，继续将ICS/福莫特罗作为急救药物按需使用减少50%的ICS剂量DACBStep2低剂量的ICS低剂量的ICS或LTRA每日一次（布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松）如果持续6-12个月无症状，且患者无危险因素，则可考虑停止控制药物治疗。提供书面哮喘控制计划，密切监测在成人，因为恶化风险的增加，不建议完全停用ICSADABTS20121：在哮喘实现控制后推荐降阶治疗，避免患者过度治疗；哮喘的严重程度、治疗药物的不良反应、当前用药剂量、患者的治疗获益以及患者偏好都会影响降阶治疗方案选择；患者应当接受实现有效治疗的最小激素剂量。每3个月评估一次减量，每次约减少剂量的25-50%。我国2008支气管哮喘防治指南建议2：单独使用中至高剂量吸入激素的患者，将吸人激素剂量减少50％；单独使用低剂量激素的患者，可改为每日1次用药；联合吸入激素和LABA的患者，将吸入激素剂量减少约50％，仍继续使用LABA联合治疗。当达到低剂量联合治疗时，可选择改为每日1次联合用药或停用LABA，单用吸人激素治疗。1.FromBritishGuidelineontheManagementofAsthma,BTSAsthmaGuidline2012.2.中华结核和呼吸杂志2008，31（3）2008中国2012英国其他指南推荐意见基本一致ICSICSICS3960每天一次单用ICS的降级治疗ICSLABA03690369LABAICSICS/LABA的降级治疗降级治疗期间如何维持哮喘控制？

——联合治疗达到哮喘控制后的减量方案选择一项为期24周，多中心、随机、双盲（12－24周）、平行组对照研究入选病例641例，12－80岁；诊断哮喘≥6个月；在以往6个月仅接受ICS治疗；基线平均FEV1为预计值的70.4％；导入期最后7天中≥4天哮喘症状评分≥2分，提示哮喘控制不佳研究分为2个阶段，第一阶段为开放期（即通过联合治疗达到哮喘控制），第二阶段为双盲期（即减量阶段）BatemanEDetal.AllergyClinImmunol2006;117:563-70降级治疗：联合治疗比单用ICS使更多

患者维持哮喘控制（良好控制）141618202224氟替卡松250bid沙美特罗/氟替卡松50/100bid02040608010024681012哮喘得到良好控制的受试者百分比(％）4周哮喘控制评价周68%开放期沙美特罗/氟替卡松50/250导入双盲期BatemanEDetal.AllergyClinImmunol2006;117:563-70141618202224氟替卡松250bid沙美特罗/氟替卡松50/100bid02040608010024681012哮喘得到完全控制的受试者百分比（％）4周哮喘控制评价周开放期沙美特罗/氟替卡松50/250入选双盲期降级治疗：联合治疗比单用ICS使更多

患者维持哮喘控制（完全控制）BatemanEDetal.AllergyClinImmunol2006;117:563-70检索1492篇文献，5篇符合纳入标准降级治疗中首先撤除LABA，AQLA降低0.32，ACQ增0.24，无症状天数减少9.15%，由于哮喘失控而退出试验的风险比3.27因例数太少、随访时间太短无法反映急性发作风险结论：使用ICS/LABA治疗的成人哮喘过早停用LABA可导致哮喘控制不佳。

JanL.Brozek,etal.

ArchInternMed.2012;172(18):1365-1375.

过早停用LABA影响哮喘控制：Meta分析减量前间接AHR测定阳性是ICS减量失败的预测因子ICS减量前以甘露醇测定AHR值的KM生存曲线虚线：AHR(-)实线：AHR（+）AmJRespirCritCareMed2001;163:406-12降级治疗失败的预测因子：AHR对26例曾有一次ICS降级成功和降级失败的受试者进行分析发现，后者降级治疗之前AHR值（甘露醇）和诱导痰嗜酸性粒细胞比例更高。AmJRespirCritCareMed2001;163:406-12高EOS和AHR预测降级治疗失败轻度哮喘是“沉默的大多数”治疗不足的问题非常普遍每日一次ICS的疗效和安全性得到大多数临床研究的证实OPTIMA

研究–1年ICS降低急性发作从0.77/年到0.26/年；控制不良天数14%到7%,夜间症状7%到2%START研究–3年，ICS降低急性发作从34%到20%，急诊降低从4%到2%O’Byrne：轻度持续性哮喘仍需要每日吸入ICSO’ByrnePM.AmJRespirCritCareMed2005;172:410-416成人哮喘能否停用ICS—来自轻度哮喘的启示复习172个RCT，7项符合纳入标准。结果显示停用ICS的患者急性发作的RR为2.35（平均随访27周），FEV1

降低130mL，晨间PEF降低18L/m，症状积分增加0.43SDs。

MatthewA.Rank,etal.JAllergyClinImmunol2013;131:724-9停用ICS后急性发作分析增加：Meta分析2015GINA：在成人，因为恶化风险的增加，不建议完全停用ICS研究对象：（1）仅使用吸入型短效支气管扩张剂（SABA和/或短效抗胆碱药）“按需”治疗后哮喘未控制；（2）经低剂量ICS或LTRA类药物+短效支气管扩张剂“按需”治疗哮喘已控制的患者研究目的：验证信必可都保160/4.5μg“按需”治疗优效于特布他林都保0.4mg“按需”治疗降级治疗失败怎么办？降级治疗的临床探索Step3低剂量的ICS/LABA维持治疗低剂量的ICS/福莫特罗作为维持和急救药物中-高剂量ICS减少ICS/LABA为每日一次减少ICS/福莫特罗维持剂量至每日一次，继续将ICS/福莫特罗作为急救药物按需使用Step2低剂量的ICS低剂量的ICS或LTRA每日一次（布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松）1降级治疗的临床证据23降级治疗的临床意义帮助降级治疗的策略可控制的哮喘急性发作的潜在独立风险因素未控制的哮喘症状

过量使用SABA（>1ⅹ200-剂量罐/月）

不充分的ICS治疗；未处方ICS；

依从性不好；不正确的吸入技术

低FEV1，尤其当<60%预测值时明显的心理和社会经济学问题

吸烟；或暴露于过敏原

并发症：肥胖、鼻窦炎、确诊的食物过敏

痰或血中嗜酸性粒细胞增多怀孕其他哮喘急性发作主要独立风险因素曾有过气管插管或因哮喘在ICU治疗过去12个月内≥1次严重哮喘发作有上述风险因素的一项或多项，即可增加哮喘急性发作的风险，即使症状控制良好的患者发展为固定气流受限的风险因素缺乏ICS治疗

吸烟；有毒化学物质暴露；职业暴露低初始FEV1，慢性粘液高分泌状态；痰液或血液嗜酸性粒细胞增多药物副作用风险因素全身：经常口服激素（OCS）,高剂量/高效能ICS，同时使用P450抑制剂

局部：高剂量或高效能ICS，吸入技术欠佳降级治疗的前提是控制危险因素危险因素处理策略证据等级具有1个或1个以上的急性发作危险因素（包括症状控制不佳）确认患者规律应用ICS确认患者能够遵循遗嘱，规范用药对于高危险因素患者，就诊频率应该高于低危患者仔细检查患者是否掌握装置吸入技术，剂量应用是否规范识别任何可控的危险因素（参见第章表）AAAAD过去一年有1次或1次以上的急性加重调整控制急性发作的治疗方案，例如联合应用ICS和福莫特罗作为控制和缓解治疗方案如果排除可控危险因素，建议升级治疗消除任何引起急性发作的诱因AAC香烟暴露鼓励患者及家人戒烟，提供戒烟相关问题咨询如果哮喘未获得控制，增加ICS的吸入剂量AB低FEV1，尤其<60%预计值尝试应用3个月高剂量ICS，或/和2周口服激素排除其他肺部疾病，如COPD等如果仍无改善，咨询专家意见BDD肥胖制定并执行减肥方案注意鉴别因肥胖致身体素质下降、体力活动受限、或睡眠呼吸暂停等导致的哮喘类似症状BD重要的心理问题评估精神卫生健康状况帮助患者鉴别焦虑症与哮喘症状，并对易引起恐慌的哮喘急性发作的处理提供建议DD社会经济困境提供性价比最优的ICS联合治疗方案D明确的食物过敏史避免接触过敏食物；肾上腺素注射剂备用A接触过敏原升级治疗有明确的过敏原，考虑抗原特异性免疫治疗DA诱导痰嗜酸性粒细胞增多无论哮喘控制水平如何，均需要适当增加ICS剂量AGINA关于减少危险因素的推荐意见JInvestigAllergolClinImmunol2008;Vol.18(4):233-238哮喘患者普遍合并过敏性鼻炎合并症：过敏性鼻炎Achievingasthmacontrolinpractice:Understandingthereasonsforpoorcontrol.RespiratoryMedicine(2008)102,1681e1693孟鲁司特布地奈德哮喘合并过敏性鼻炎患者孟鲁司特疗效优于ICS哮喘患者的吸烟比例和普通的人群相似(25%~35%[1-7]vs.20.6%[8])哮喘并不能使青少年减少吸烟，他们吸烟的可能性和非哮喘青少年是相似的[9,10]哮喘恶化需急诊治疗的有35%吸烟患者[11]美国统计每年超过40%急诊哮喘患儿处于二手烟暴露高达90%的哮喘患者可在血液中检测到烟草暴露的生化指标[12]1.HigenbottamTW,FeyerabandC,ClarkTJ.BrJDisChest1980;74:279–284.2.FitzmauriceDA,BradleyCP.BrJGenPract1994;44:533.3.WakefieldM,RunninR,CampbellD,RobertsL,WilsonD.AustNZJMed1995;25:12–17.4.CunninghamJ,O’ConnorGT,D