替加环素的合理使用(医学讲座培训课件)

-替加环素-

对抗多重耐药菌的更优选择（医学讲座培训课件）-替加环素-

对抗多重耐药菌的更优选择（医学讲座培训课件）一多重耐药背景二替加环素-对抗多重耐药菌的更优选择三天解®注射用替加环素（医学讲座培训课件）一多重耐药背景二替加环素-对抗多重耐药菌的更优选择三天解®注一耐药背景二替加环素-对抗多重耐药菌的更优选择三天解®注射用替加环素（医学讲座培训课件）一耐药背景二替加环素-对抗多重耐药菌的更优选择三天解®注射用CHINET

2005-2016年监测的菌株数(革兰阴性菌和阳性菌)

------阴性菌------阳性菌（医学讲座培训课件）CHINET2005-2016年监测的菌株数(革兰阴性菌和2016年CHINET耐药监测菌种分布5大肠埃希菌21%克雷伯菌属14%不动杆菌属12%金黄色葡萄球菌10%肠杆菌属9%铜绿假单胞菌9%凝固酶隐形葡萄球菌5%...（医学讲座培训课件）2016年CHINET耐药监测菌种分布5大肠埃希菌21%（医大肠埃希菌耐药率（CHINET2016）6替加环素耐药率最低（医学讲座培训课件）大肠埃希菌耐药率（CHINET2016）6替加环素耐药率最肺炎克雷伯菌耐药率（CHINET2016）7替加环素耐药率最低（医学讲座培训课件）肺炎克雷伯菌耐药率（CHINET2016）7替加环素耐药率不动杆菌属耐药率（CHINET2016）8除多粘菌素B，替加环素外，其余抗菌药的耐药率均>40%不动杆菌属耐药率（CHINET2016）8除多粘菌素B，替肠杆菌属细菌耐药率（CHINET2016）（医学讲座培训课件）肠杆菌属细菌耐药率（CHINET2016）（医学讲座培训课目前我国医院感染以革兰阴性菌为主（>70%），所有检测菌种中主要为大肠埃希菌、克雷伯菌、不动杆菌、金黄色葡萄球菌等替加环素对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌、肠杆菌属细菌仍高度敏感，最高耐药率＜7.4%细菌耐药率有逐年上升的趋势，提倡抗生素合理用药，势在必行！小结（医学讲座培训课件）目前我国医院感染以革兰阴性菌为主（>70%），所有检测菌种中一耐药背景二替加环素-对抗多重耐药菌的更优选择三天解®注射用替加环素一耐药背景二替加环素-对抗多重耐药菌的更优选择三天解®注射用甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，该类药物在D环的第9位置上连接了一个甘氨酰氨基此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四环素类药物的耐药性机制替加环素

：第一个注射用四环类抗生素结构决定活性：1、与核糖体结合能力增强2、与其他抗生素不存在交叉耐药3、不受四环素类耐药机制（核糖体保护和外排机制）的影响甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，该类药物在D环的第替加环素独特的作用机制，有效抑制蛋白质合成替加环素通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成（医学讲座培训课件）替加环素独特的作用机制，有效抑制蛋白质合成替加环素通过与核糖有效对抗四环素类两大耐药机制替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制核糖体保护机制外排泵机制外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足结合位点不同，结合方式独特具有很高的结合力（医学讲座培训课件）有效对抗四环素类两大耐药机制替加环素有效对抗四环素类两大耐药替加环素广谱覆盖绝大多数病原体(铜绿除外)抗菌药物革兰阳性菌革兰阴性菌厌氧菌MRSAMRCNSVRE其他ESBLCR-ABNDM-1PA其他替加环素√√√√√√√×√√万古霉素√√×√×××××√利奈唑胺√√√√×××××√碳青霉烯×××√√××√√√MRSA：耐甲氧金黄色葡萄球菌；

MRCNS：耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌；VRE：耐万古霉素肠球菌；ESBL：产超广谱β-内酰胺细菌；CR-AB：耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌；NDM-1：产NDM-1革兰阴性菌；PA：铜绿假单胞菌。√：具有抗菌活性；×：无抗菌活性。1.替加环素（原研）SFDA批准说明书2.热病，第41版广谱（医学讲座培训课件）替加环素广谱覆盖绝大多数病原体(铜绿除外)抗菌药物革兰阳性菌替加环素经验用药—组织浓度高替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察(0.1至1.0μg/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%替加环素脑脊液AUC0-24/血AUC0-24等于0.11，而18~24小时后脑脊液药物浓度/血液药物浓度（0.33~0.52）明显高于静脉注射数小时后（0.016~0.095）（以上数据均为单剂量滴注100mg的替加环素后所得数据）。原研产品说明书PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;组织/组织液穿透率组织vs.血清AUC24比值部位/组织AUC0-12比值组织/血清胆囊a38倍23/14—结肠a2.3倍2.6/1.8—皮肤水疱液b比血浆低26%—1.6/2.18肺泡细胞b78倍—134/1.73上皮细胞衬液b比血浆高32%—2.28/1.73肺组织a8.6倍2.0/2.0—滑液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—脑脊液0.33~0.52患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注Suppl4:S215-222.替加环素经验用药—组织浓度高替加环素的稳定状态分布容积约为5替加环素对革兰阴性菌敏感性大部分在90%以上P.J.Petersen,DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease,2010:407–418强效替加环素对革兰阴性菌敏感性大部分在90%以上P.J.Pet替加环素对革兰阳性菌敏感性保持在86%以上.P.J.Petersen,DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease,2010:407–418强效替加环素对革兰阳性菌敏感性保持在86%以上.P.J.Pet替加环素对厌氧菌敏感性均在100%P.J.Petersen,DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease,2010:407–418强效替加环素对厌氧菌敏感性均在100%P.J.Petersen治愈率(%)14/173/44/95/695%CI:(56.6-96.2)95%CI:(35.9-99.6)替加环素对不同致病菌的临床治愈率高替加环素治疗不同致病菌导致的严重感染VasilevKetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2008;62:Suppl.1,i29–i40.强效治愈率(%)14/173/44/95/695%CI:(5临床疗效-对CAP的临床有效率高临床疗效-对CAP的临床有效率高强效整体两组有效率相当(P>0.05)，高危组替加环素疗效高(P<0.01)CristinaTanaseanu,BMCPulmonaryMedicine,2009,9:44临床疗效-对CAP的临床有效率高临床疗效-对CAP的临床有效临床疗效-治疗多种感染疗效高临床疗效-治疗多种感染疗效高强效替加环素用于最常见的严重感染类型为HAP,达55.75%替加环素治疗多种疾病的疗效高Danielcurcio,BJID,2008,12:198-201（医学讲座培训课件）临床疗效-治疗多种感染疗效高临床疗效-治疗多种感染疗效高强效联合用药——起始充分治疗的保障病原菌2治疗方案主体联合用药XDR-AB两药联合用药方案以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一三药联合用药方案含舒巴坦的复合制剂(或舒巴坦)+多西环素+碳青霉烯类抗生素、亚胺培南+利福平+多黏菌素或妥布霉素等MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类PDR-AB需通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案。多黏菌素联合B内酰胺类抗生素或替加环素是可供选择的方案中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识.中华医学杂志2012,92(2):76-85联合用药的目的最大限度杀死微生物、最小程度微生物耐药期望的效果：缩短疗程、抑制细菌生长、降低毒性最终目的：提高临床疗效（医学讲座培训课件）联合用药——起始充分治疗的保障病原菌2治疗方案主体联合用药X替加环素肝肾安全性好约有59%*通过胆汁/粪便排泄消除33%*经尿液排泄*：8%经其他途径排泄天解®肝肾双通道排泄，安全性好肾脏安全性良好，肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量肝脏安全性良好，轻中度肝功能损害患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量安全性好（医学讲座培训课件）替加环素肝肾安全性好约有59%*通过胆汁/粪便排泄消除33%替加环素常见不良反应轻微，其他不良反应发生率低全身各系统不良事件替加环素(n=2514)对照组a(n=2307)全身腹痛64脓肿33乏力32头痛67头痛85心血管系统静脉炎34消化系统腹泻1211消化不良22恶心2613呕吐189a.万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b.替加环素治疗组患者的LFT异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗中全身各系统不良事件替加环素(n=2514)对照组a(n=2307)血液和淋巴系统贫血45代谢与营养43碱性磷酸酶水平升高32淀粉酶升高21胆红素血症31BUN水平升高43伤口愈合欠佳53低蛋白血症45SGOT水平升高b55SGPT水平升高b神经系统头晕33皮肤及其附属结构皮疹34替加环素临床研究中的不良反应为其他抗生素也较为常见的恶心和呕吐安全性好替加环素常见不良反应轻微，其他不良反应发生率低全身各系统不良替加环素的目标患者选择老年或有严重基础疾病的患者严重和复杂性感染，伴有肾功能损伤或存在肾功能衰竭高危因素的患者碳青霉烯类或者其他抗生素治疗失败的患者;内酰胺类过敏的住院患者MDR非发酵菌：鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌MDR肠杆菌科细菌：碳青霉烯耐药的克雷伯菌MRSA、VRE

替加环素经验用药替加环素目标用药BrinkAJetal.

SAMJ.2010:100(6):388-394.替加环素的目标患者选择老年或有严重基础疾病的患者MDR非发酵多重耐药时代，初始经验性治疗新思维不明确具体致病菌感染的患者经验性使用光谱抗菌药物评估首选药物是否适当？剂量是否充足？无效有效继续使用不明确具体致病菌感染的患者经验性使用广谱抗菌药物无效有效药物的抗菌谱及抗菌活性临床疗效安全性对细菌耐药性的影响及交叉耐药多重耐药时代，初始经验性治疗新思维不明确具体致病菌感染的患者替加环素的出现，简化经验性治疗步骤，开创诊断性治疗新理念不明确具体致病菌感染的患者经验性使用光谱抗菌药物怀疑铜绿假单胞菌感染，换用哌拉西林/他唑巴坦等抗铜绿假单胞菌药物治疗无效有效继续使用替加环素治疗初始抗生素治疗2-3天无效经验性使用替加环素无效有效怀疑MDR鲍曼不动杆菌感染；再联合头孢哌酮/舒巴坦对不明原因感染患者，采用替加环素进行诊断性起始治疗MDR鲍曼不动杆菌感染风险因素，鲍曼不动杆菌定植，过渡碳青霉烯使用替加环素的出现，简化经验性治疗步骤，开创诊断性治疗新理念不明指南推荐：替加环素可广泛用于多重耐药菌感染指南指南推荐IDSA指南推荐替加环素单药治疗成人cIAI南非《替加环素合理用药指南》推荐替加环素治疗成人cSSSIs和cIAIs2011年欧洲专家对IDSA指南的评论和补充推荐替加环素治疗如下复杂性腹腔内感染：疾病：继发性腹膜炎、第三类型腹膜炎耐药菌：MRSA、VRE、产ESBL菌种、不动杆菌属、产碳青霉烯酶菌种SolomkinJSetal.Clininfectdis.2010:50(15):133-164.GilbertDNetal.热病.40版，2010BrinkAJetal.SAMJ.2010:100(6):388-394.EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.指南推荐：替加环素可广泛用于多重耐药菌感染指南指南推荐IDS耐药菌诊治与防控专家共识和指南指南或共识推荐情况44版热病-桑德福抗微生物治疗指南推荐替加环素治疗1.轻中度憩室炎、直肠周围脓肿、腹膜炎，如：局限性阑尾周围腹膜炎、憩室旁脓肿等；四肢，非糖尿病性蜂窝组炎2.高度耐药菌如MRSA、万古霉素+链霉素耐药的粪(屎)肠球菌欧洲腹腔感染指南1.推荐替加环素治疗继发性腹膜炎、社区获得性弥散性腹膜炎和医源性手术/创伤/干预后弥散性腹膜炎2.推荐替加环素治疗耐药菌：MRSA、VRE、产ESBL、KPC、不动杆菌属亚洲HAP诊疗专家共识MDR菌感染治疗推荐：1.MRSA推荐替加环素或利奈唑胺2.MDR鲍曼不动杆菌推荐多粘菌素或替加环素+/头孢哌酮舒巴坦3.产ESBL肺炎克雷伯/大肠埃希菌推荐替加环素或碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识推荐替加环素为鲍曼不动杆菌感染治疗常用抗菌药物，但是常需要根据药敏结果选用，还需与其他药物联合使用耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识腹腔感染：1.对万古霉素和替考拉宁均耐药的感染推荐替加环素作为治疗用药2.对万古霉素耐药而对替考拉宁敏感或部分敏感肠球菌感染推荐替加环素为治疗用药耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染与防治专家共识1.考虑存在混合感染,且MRSA为主要病原体,可以单独应用替加环素治疗2.替加环素单用或者联合利福平对骨和关节感染治疗有效国内外指南明确推荐替加环素为耐药菌感染常用药物耐药菌诊治与防控专家共识和指南指南或共识推荐情况44版热病-31抗菌药物超说明书用法专家共识：替加环素超适应症及超剂量应用中国医药教育协会感染疾病专业委员会抗菌药物超说明书用法专家共识（2015）31抗菌药物超说明书用法专家共识：替加环素超适应症及超剂量应一耐药背景二替加环素-对抗多重耐药菌的更优选择三天解®注射用替加环素（医学讲座培训课件）一耐药背景二替加环素-对抗多重耐药菌的更优选择三天解®注射用天解-基本信息[通用名称]注射用替加环素[商品名称]天解®[适应症]复杂性腹腔感染(cIAI)、复杂性皮肤和

软组织感染(cSSTI)、社区获得性细菌

性肺炎(CAP)[规格]50mg,1瓶/盒，橙色冻干块状物或粉末（医学讲座培训课件）（医学讲座培训课件）（医学讲座培训课件）天解-基本信息[通用名称]注射用替加环素（医学讲座培训课件天解-用法用量[用法用量]每日2次，每次1支(50mg)，首次2支(100mg)静脉注射，推荐给药方案为首剂100mg,然后每12小50mg。替加环素的静脉滴注时间应该每12小时给药一次，每次约30~60min重度肝功能损害患者，替加环素的剂量应调整为100mg，然后每12小时25mg，并监测治疗反应肾功能损害或接受血液透析患者无需对天解进行剂量调整替加环素在18岁以上患者中无需根据年龄、性别或种族调整剂量（医学讲座培训课件）天解-用法用量[用法用量]（医学讲座培训课件）相对保留时间杂质峰%（归一化）100701100702100703D434710.33（杂质A；9-氨基米诺环素）0.020.020.020.020.49（差向异构体）0.320.300.