塞来昔布GI安全性PPT3-29

全胃肠道安全优势镇痛安心之选

-陈小红目录选择性COX-2抑制剂的出现是历史的进步NSAIDs百年历程非选择性NSAIDs相关胃肠道损害理性评估选择性COX-2抑制剂的安全性塞来昔布上消化道安全性塞来昔布下消化道安全性塞来昔布经济学优势小结选择性COX-2抑制剂的出现是历史的进步NSAIDs兼备镇痛抗炎作用

临床应用广泛NSAIDs多数兼具解热、镇痛、抗炎作用，用于发热、疼痛和炎症的对症治疗1全球每天服用此类药物的患者达3400万1在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物1对乙酰氨基酚NSAIDs(除对乙酰氨基酚)临床常用镇痛药物2镇痛镇痛阿片类药物镇痛+抗炎徐建国等，《疼痛药物治疗学》，2007:132-133孙燕等，《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》，2004:28-29消化道不良反应成为困扰非选择性NSAIDs临床应用的主要问题科学家成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-21世界第一个NSAIDs阿司匹林诞生1西乐葆®获SFDA批准在中国上市塞来昔布：目前FDA唯一批准使用的选择性COX-2抑制剂2挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题1全球第一个选择性COX-2抑制剂--西乐葆®(塞来昔布)获FDA批准在美国上市1NSAIDs纷纷面世，包括布洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、萘丁美酮等1特耐(帕瑞昔布钠)：全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂中国上市，适用于手术后疼痛的短期治疗31899年1960’-1999年1990’-初2001年徐建国等，疼痛药物治疗学，2007：131，156RecommendationsforUseofSelectiveandNonselectiveNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs:AnAmericanCollegeofRheumatologyWhitePaper.2008:1058-1073DirkO.Stichtenoth,etal.Drugs.2003;63(1):33-452008年NSAIDs百年历程非选择性NSAIDs相关胃肠道损害非选择性NSAIDs显著增加

GI不良事件发生率上消化道出血(UGIB)发生率显著增高3.2倍下消化道出血(UGIB)发生率显著增高2.6倍已校正协变量包括：年龄、种族和性别。因为某些患者可能同时服用NSAIDs和阿司匹林，所以GI不良事件发生率并不等于UGIB和LGIB发生率的相加。数据显示，UBIG发生率略高于LGIB，但并不具有统计学差异(p=0.314)。1.LaineL.JCardiovascPharmacol2006;47Suppl1:S60-66.2.WilcoxCMetal.DigDisSci1997;42:990-997.NSAIDs相关胃肠道高危因素胃肠道高危因素1高龄(≥65岁)1上消化道溃疡、出血病史1长期或大量应用NSAIDs1使用抗凝药、糖皮质激素2幽门螺杆菌感染2酗酒史1高危因素的危害高龄人群中40%的胃溃疡及25%的十二指肠溃疡与NSAIDs和/或阿司匹林使用有关3有消化道溃疡史、出血史的患者发生消化道不良事件的风险是无此类病史患者的2.3、2.6倍4NSAIDs和糖皮质激素(>10mg/d)联合使用较单用NSAIDs消化道溃疡发生风险增加4倍4服用抗凝药物的高龄人群，使用NSAIDs可使因出血性溃疡而入院的风险增加12.7倍4中华医学会骨科学分会。中华骨科杂志，2008(28)1:78-81/clinicalpractice/gasthepAlbertoPilotto.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology2004(18):S73–81LORENLAINE.GASTROENTEROLOGY2001;120:594–606非选择性NSAIDs消化道损害特点:1早2高3危害一早—发生早：健康人服用萘普生1周，即有19%的患者出现镜下胃溃疡1健康人服用双氯芬酸2周，即有75%的患者出现小肠损伤3胃溃疡2小肠损伤2SimonLS,etal.ArthritisRheum.1998;41:1591-1602.图片由北京协和医院消化科医生郭树彬提供.Gastroenterology.2005May;128(5):1172-8非选择性NSAIDs消化道损害特点:1早2高3危害二高—发生率高：消化不良平均发生率为10-12%，最高可达50%1服用2个月以上非选择性NSAIDs，平均镜下胃溃疡发生率为21%2三危害—隐匿性强，后果严重：美国1997年ARAMIS研究因不良反应入院的患者中，81%在严重发作前没有征兆3美国每年约有16500人死于非选择性NSAIDs相关并发症3服用非选择性NSAIDs的患者，每年胃肠道事件相关的死亡率：OA-0.1%；RA-0.2%3

SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl.1998;51:8-16.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.SinghG,etal.TheJournalRheumatology1999;Vol26(56):18-2458%42%19%81%无前驱症状有前驱症状消化性溃疡1严重胃肠道并发症*2Armstrong,Blower.Gut.1987;28:527-532;Singhetal.ArchInternMed.1996;156:1530-1536.服用非选择性NSAIDs后引发严重胃肠道并发症，

81%发病前没有征兆*严重胃肠道并发症包括：上/下消化道出血、症状性胃炎、溃疡、胃幽门梗阻和导致住院的严重不良反应(胃痛和/或消化不良、恶心、呕吐、腹泻)TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.SchafferDetal.MedJAust2006;185:501-506.ShiWetal.ClinDrugInvestig2004;24:89-101.非选择性NSAIDs服用2个月以上的胃肠道风险15名患者中有1人发生内窥镜下溃疡68名患者中有1人发生症状性溃疡145名患者中有1人发生出血性溃疡1200名患者中有1人死于出血性溃疡非选择性NSAIDs的胃肠道风险非选择性NSAIDs可在服用数月内显著增加严重胃肠道不良事件发生风险，其高风险在整个治疗过程可持续存在2药物的不良反应及停药多于治疗早期出现3理性评估塞来昔布的消化道安全性上消化道安全性塞来昔布

—FDA批准的全球第一个选择性COX-2抑制剂

独特作用机制成就卓越品质塞来昔布治疗剂量下选择性抑制COX-2，不抑制COX-1的生理功能徐建国等，《疼痛药物治疗学》,2007:132,154,156一项针对亚洲人群的研究，塞来昔布胃肠道溃疡发生率与安慰剂相似胃肠道溃疡发生率发生率(%)塞来昔布(n=463)安慰剂(n=473)一项一般人群的随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入936例患者，评估长期服用塞来昔布(n=463)或安慰剂(n=473)的胃肠道与心血管风险。优势比(oddsradio)=1.13，95%CI=0.58-2.19vs安慰剂。FengGSetal.WorldJGastroenterol2008;14:4535-4539.非选择性NSAIDs相关上消化道溃疡发生率与应用非选择性NSAIDs相关的内镜下胃肠道损伤调查，评估了RA或OA患者的上消化道溃疡发病率。患者在此前6个月内持续服用非选择性NSAIDs，或因消化道不良事件而不能耐受继续应用非选择性NSAIDs，或疑似NSAIDs相关胃十二指肠损伤。有显著意义的损伤被定义为“10处以上的侵蚀、渗出或出血、溃疡等”。CheatumDEetal.ClinTher1999;21:992-1003.SinghGetal.AmJMed2006;119:255-266.对比非选择性NSAIDs，塞来昔布显著降低OA患者溃疡并发症发生率约7倍NSAIDs相关严重上消化道不良事件发生率溃疡发生率/100患者年非选择性NSAIDs(双氯芬酸50mgBID/萘普生500mgBID)塞来昔布(100mgBID/200mgBID)*p=0.008vs.非选择性NSAIDs塞来昔布对比非选择性NSAIDs显著降低溃疡并发症发生率一项多中心、多国家、随机、双盲、活性药物对照研究，纳入来自39个国家的13,194例OA患者，分别接受塞来昔布100mgBID(n=4393)，塞来昔布200mgBID(n=4407)，萘普生500mgBID(n=905)，双氯芬酸50mgBID(n=3489)治疗。优势比(oddsradio)：7.02(95%CI1.46-33.80)，评估塞来昔布与非选择性NSAIDs的疗效和上消化道安全性。塞来昔布对比非选择性NSAIDs上消化道

并发症发生率更低上消化道并发症加上症状性溃疡的发生率(%)SilversteinFEetal.JAMA2000:284:1247-1255.塞来昔布400mgBID(n=3987)非选择性NSAIDs组*(n=3981)*非选择性NSAIDs包括：布洛芬800mgTID；双氯芬酸75mgBID**p=0.02vs非选择性NSAIDs一项双盲、随机对照研究(CLASS研究)，纳入年龄≥18岁、诊断为OA/RA3个月以上的7968例患者，随机分为塞来昔布组400mgBID(n=3,987)，双氯芬酸组75mgBID(n=1,996)，布洛芬组800mgTID(n=1,985)。研究时间为1998.9-2000.3。SilversteinFEetal.JAMA2000;284:1247-1255.*p=0.02vs非选择性NSAIDs塞来昔布(n=3987)非选择性NSAIDs**(n=3981)症状性消化道溃疡发生率未同时服用阿司匹林对比非选择性NSAIDs，塞来昔布用于未同时服用阿司匹林的患者具有更优的消化道安全性用于同时服用阿司匹林的患者具有相似的消化道安全性同时服用阿司匹林***非选择性NSAIDs包括：布洛芬800mgTID；双氯芬酸75mgBID一项双盲、随机对照研究(CLASS研究)，纳入年龄≥18岁、诊断为OA/RA3个月以上的7968例患者，随机分为塞来昔布组400mgBID(n=3,987)，双氯芬酸组75mgBID(n=1,996)，布洛芬组800mgTID(n=1,985)。研究时间为1998.9-2000.3。症状性消化道溃疡发生率服用塞来昔布的患者与双氯芬酸+奥美拉唑联合用药患者的溃疡性出血复发率相似为期6个月的溃疡性出血复发率评估溃疡性出血复发率(%)塞来昔布200mgBID(n=144)双氯芬酸75mgBID+奥美拉唑20mgQD(n=143)一项为期6个月的前瞻性、随机、双盲研究，纳入287例患者，评估具有出血高危因素患者服用塞来昔布(n=144)与双氯芬酸+奥美拉唑(n=143)联合给药的溃疡性出血的复发率。以下数据为平均值(95%置信区间[CI])。ChanFKetal.NEnglJMed2002;347:2104-2110.塞来昔布治疗急性踝扭伤的上消化道不良事件发生率低于双氯芬酸缓释剂上消化道不良事件发生率发生率(%)塞来昔布200mgBID(n=189)双氯芬酸缓释剂75mgBID(n=181)一项为期7天的多中心、随机、双盲、平行研究，纳入370例1-2度急性踝扭伤亚洲患者，在发病48小时内接受药物治疗，随机分为两组：塞来昔布组(n=189)首剂400mg，随后200mg，每日2次；双氯芬酸缓释剂组(n=181)，口服75mg，每日2次；评估塞来昔布与双氯芬酸缓释剂的上消化道安全性1。NadarajahAetal.SingaporeMedJ2006;47:534-542.踝部扭伤的治疗和护理，国外医学护理学分册，2002年第21卷第3期注：依据踝部体检结果特别是承重能力，可将踝扭伤按其严重程度分为I～II级。I级踝扭伤是韧带的过度牵张，投有任何撕裂，踝关节保持相对稳定。I级踝扭伤是韧带或韧带群的某种撕裂，从而导致不同程度的关节不稳。II级踝扭伤是踝部的严重受伤，包括一处或多处韧带的完全断裂，周围骨质可能碎裂，整个关节不稳定2。理性评估塞来昔布的消化道安全性下消化道安全性与NSIADs有关的下消化道不良事件发生率AngelLanas,etal.GastroenterolClinNorthAm.2009Jun;38(2):333-52.下消化道不良事件发生率(%)肠渗透性增强44-70肠炎60-70消化道出血与贫血30吸收不良40-70蛋白丢失10粘膜溃疡30-40并发症住院治疗0.3-0.9小肠隔膜<1选择性COX-2抑制剂对比ns-NSAIDs具有

更好的下消化道安全性AngelLanas,etal.GastroenterolClinNorthAm.2009Jun;38(2):333-52.研究显示，选择性COX-2抑制剂短期应用不会影响粘膜渗透性，并且可显著降低下消化道不良事件发生率约50%研究显示，萘普生显著影响胃粘膜渗透性萘普生、吲哚美辛、美洛昔康显著影响小肠渗透性塞来昔布不影响胃、小肠、结肠粘膜渗透性胶囊内窥镜显示，选择性COX-2抑制剂应用于健康受试者，下消化道安全性>ns-NSAIDs+PPI治疗2周后，应用塞来昔布患者小肠粘膜损伤平均数量对比萘普生+奥美拉唑下降9倍每例患者小肠粘膜损伤数量**p<0.001萘普生/奥美拉唑vs安慰剂†p<0.001塞来昔布vs萘普生/奥美拉唑‡p=0.04塞来昔布vs安慰剂萘普生500mgBID+奥美拉唑20mgQD(n=111)塞来昔布200mgBID(n=115)安慰剂(n=113)9倍GoldsteinJLetal.ClinGastroenterolHepatol2005;3:133-141.小肠粘膜损伤平均数量一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，纳入365例健康受试者，经胶囊内窥镜检测并记录为基线水平，随后随机接受塞来昔布200mgBID(n=120),萘普生500mgBID+奥美拉唑20mgQD(n=118)或安慰剂(n=118)治疗2周，评估塞来昔布对比萘普生+奥美拉唑用于健康受试者的小肠粘膜损伤发生率。†‡塞来昔布血色素下降≥20g/L不良事件发生率显著低于非选择性NSAIDs血色素下降≥20g/L不良事件发生率(%)非选择NSAIDs*塞来昔布200-400mg一项荟萃分析，包括31项研究，纳入39605例患者，旨在通过该分析增进对塞来昔布治疗OA或RA不良事件的了解。评估终点：停药，内窥镜可见溃疡，胃肠道