医学遗传学14染色体病

14染色体病

ChromosomalDisorder

GeneticdisorderPrevalenceSinglegenedisorder

*2.5Autosomaldominant0.9Autosomalrecessive1.3Sex-linked0.3Polygenicdisorder18.0Chromosomaldisorder0.54Autosomal

0.36Sex-chromosomal0.182染色体病（chromosomaldisorder)

染色体数目或结构异常引起的疾病分类：常染色体病性染色体病染色体异常的携带者

OverviewCommoncharactersforchromosomaldisorders：

Congenitalabnormalities,development(sexual)andmentalretardation,specialdermatoglyph;Sporadic,nofamilyhistoryingeneral;Carrierswithchromosomalabnormalities染色体异常发生率怀孕3个月以内流产母龄＞35岁的胎儿活产儿异常核型(总)数目异常结构异常平衡结构异常不平衡50%96％—4％2%85％10％5％0.625%60％30％10％新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系自发流产胎儿染色体异常的再发风险第一次流产胎儿染色体第二次流产胎儿染色体总计正常三体其它异常总计273173(63％)61(22％)39(14％)正常157(58％)122(78％)18(11％)17(11％)三体72(26％)33(46％)30(42％)9(13％)其它异常44(16％)18(41％)13(30％)13(30％)第二节常染色体病（Autosomaldisease）三体综合征单体综合征部分三体综合征部分单体综合征嵌合体等常染色体病：由常染色体数目或结构异常引起的疾病BoywithDownsyndromeassemblingabookcase一、Down综合征(DownSyndrome，DS)

1866年由英国医生JDown首先描述，具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两的特点

ItisnamedafterJohnLangdonDown,theBritishdoctorwhodescribeditin1866.Thedisorderwasidentifiedasachromosome21trisomybyJérômeLejeunein1959.

Down综合征的发生率

新生儿的DS发生率约为1/1000～2/1000；发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于35岁时，发生率明显增高。

这是由于产妇年龄越大，人体包括卵巢所承受的各种有害物质的影响也就越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象。

二、DS的表型特点

是一种很明确的综合征多数情况下，都是新发生的、散在的病例同卵双生具有一致性男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于35岁时发病率明显升高患者免疫功能缺陷、易患先天性心脏病表型特征的表现度不同急性白血病死亡率增加了20倍

Down综合征的临床特征特征频率(％)特征频率(％)斜眼裂82颈部皮肤松弛81腭窄76身材矮小75多动73鼻梁扁平68第1、2趾间距宽68手短而宽64颈短61齿畸形61内眦赘皮59第5指短58张口58第5指内弯57Brushfield斑56舌有沟55通贯掌53耳廓畸形50舌外伸47

SingletransversepalmarcreaseExampleofwhitespotsontheirisknownasBrushfieldspotsIndividualswithDownsyndromeFacialAppearancewithDownsyndromeFlatnasalbridgeProtrudingtongue三、Down综合征的遗传分型

（一）游离型（Trisomy）

游离型（21三体型）即标准型。此型约占全部患者的92.5％。核型为47，XX（XY），+21。

此型的发生绝大部分与父母核型无关，它是生殖细胞形成过程中，在减数分裂时不分离的结果。染色体不分离发生在母方的病例约占95％，另5％见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离。

（二）易位型(Robertsoniantranslocation)

此型约占5％，增加的一条21号染色体并不独立存在，而是与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位，染色体总数为46，其中一条是易位染色体。

最常见的是D/G易位，如核型为46，XX（XY），-14，+t(14q21q)，其次为G/G易位，如核型为46，XX（XY），-21，+t(21q21q)。染色体平衡易位携带者及其子女核型图解

21/21平衡易位携带者及其子女核型图解

表14-10患有Down综合征儿童中的易位发生率（引自Mikkelsen1971)母亲年龄30岁以下母亲年龄30岁以上总病人数易位人数总病人数易位人数散发性遗传性未检查双亲散发性遗传性未检查双亲14316932141058754总数115=8.04%总数16=1.51%（三）嵌合型(Mosaicism)

此型较少见，约占2％。此型产生的原因：一是由于生殖细胞减数分裂不分离，继而因分裂后期染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失而形成含有47，+21/46两个细胞系的嵌合体，由此形成的嵌合体的发生率与标准的三体型一样，随母亲年龄的增加而增加。二是合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离的结果。

47,XX,+2145,XX,-2145,X/46,XX/47,XXXZygote（46,XX）1stmitosis2ndmitosisNon-disjunction46,XX46,XX四、Down综合征发生的分子机制

Down综合征表型在21号染色体的区域定位

21号染色体上与DS表型相关的基因

与智力发育迟缓相关的基因

DSCAMADNPDSCR1

DS细胞粘附分子（Down,ssyndromecelladhesionmolecule，DSCAM）基因：定位于21q22.2-22.3编码一种细胞粘附分子，表达在成人脑组织中，参与神经系统分化，与DS中枢和外周神经缺陷有关。在胚胎和7.5-10周胎儿心脏组织中表达，其过度表达与DS的先天性心脏病发生也有关系。

活性依赖性神经保护蛋白（activitydependentneuroprotiveprotein，ADNP）基因：在海马、大脑皮质和小脑中表达，是一新型的热休克蛋白，它为DS提供一个该机体所缺乏的保护作用DCR1基因：该基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及成人心脏中高度表达。DSCR1在体内参与调节神经递质和激素释放、突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可能与DS的学习和行为变化有关。

与先天性心脏缺陷（congenitalheartdefectsCHD）有关的基因COL6A1/2基因KCNE-2基因COL6A1/2基因：该基因位于21q22.3，该区编码的蛋白包含一个威勒布兰特因子（vonwillebrandfactor)基因。该基因具有连接胶原的特性，可与胶原Ⅵ四聚体连接构成特征性串珠状丝。

KCNE-2基因：在成人心脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量表达。KCNE-2参与形成心脏电压依赖型K+通道，其异常可能与CDH有关。与白血病有关的基因：白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20倍，最常见的类型是急性淋巴细胞白血病(ALL)。AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起关键作用。

与肌张力低下有关的基因：MNBH/DYRK1MNBHa在各组织中广泛表达，而MNBHb只表达于心脏和骨骼肌中。五、Down综合征的诊断、治疗及预防

诊断

临床筛查染色体检查血液学改变酶的改变

治疗预防

六、Down综合征遗传咨询

产前诊断血清学“三联筛查”（AFP、UE3、HCG）羊水、绒毛膜细胞染色体检查检出平衡易位携带者CommonfirstandsecondtrimesterDownsyndromescreens

ScreenWhenperformed(weeksgestation)DetectionrateFalsepositiverateTriplescreen15–2075%8.5%Quadscreen15–2079%7.5%AFP/freebetascreen13–2280%2.8%Nuchaltranslucency/freebeta/PAPPAscreen10–13.591%5%Maternalserumalphafetoprotein(afetalliverprotein)Estriol(apregnancyhormone)Humanchorionicgonadotropin(hCG,apregnancyhormone)Highinhibin-Alpha(INHA)

UltrasoundoffetuswithDownsyndromeandmegacystis二、18三体综合征（Edwardsyndrome）

临床特点患者宫内生长迟缓，小胎盘及单一脐动脉，胎动少，羊水过多，95％胎儿流产；严重畸形，出生后不久死亡，出生后1/3在1个月内死亡，50％在2个月内死亡，90％以上1岁内死亡，只有极个别病人活到儿童期；

Characterisitics:MentalretardationMusclehypertoniaAprominentbackportionofthehead(occiput),low-set,malformedears,cleftlip/cleftpalate,upturnednose,Clenchedhands,underdevelopedthumbsandornails,absentradius,webbingofthesecondandthirdtoes,clubfootorRockerbottomfeet,andundescendedtesticlesinmales30％withsingletransversepalmarcreaseCongenitalheartdiseaseIntestinalpolyp、inguinalherniaOcciput,low-setandmalformedearsClenchedhandRockerBottomfeet核型与遗传学80％患者为47,+18，发生与母亲年龄增大有关；10％为嵌合型，46/47,+18；10％为各种易位，主要是18号与D组染色体易位。18三体综合征核型三、13三体综合征（Patausyndrome)

临床特征99％以上的胎儿流产出生后45％患儿在1个月内死亡，90％在6个月内死亡临床特征严重智力小头畸形、虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形、耳低位伴耳廓畸形、唇裂/腭裂多指、特殊握拳状、多趾、足内翻通贯手、atd角增大肌张力异常各种类型心脏病胃肠道畸形肾畸形、隐睾双阴道、双角子宫13三体综合征核型与遗传学80％的病例为游离型13三体其次为易位型，从13q14q为多见少数病例为与正常细胞并存的嵌合型

13三体综合征核型四、5p-综合征（criducatsyndrome）临床特征本病的最主要临床特征是患儿在婴幼儿期的哭声非常似小猫的咪咪声，有关研究认为是喉部畸形、松驰、软弱所引起，但也有认为是中枢神经系统器官性或功能性病变引起呼气时喉部漏气所致。

Feedingproblemsbecauseofdifficultyswallowingandsucking,Lowbirthweightandpoorgrowth,Severecognitive,speech,andmotordelays,Behavioralproblemssuchashyperactivity,aggression,tantrums,andrepetitivemovements,Unusualfacialfeatureswhichmaychangeovertime,Excessivedribbling,andConstipation.Othersymptomsofcriduchatsyndromemayinclude:核型与遗传学

本病是5p15缺失引起，80％为单纯缺失，10％为不平衡易位引起。5p15缺失五、微小缺失综合征

（smalldeletionsyndrome）

由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病缺失可通过高分辨染色体分析或FISH检测确定

常染色体微小缺失综合征

疾病名称（OMIM#）基因定位主要临床症状遗传学Langer-Giedion综合征（150230）8q24.1毛发稀疏、皮肤松弛、多发性骨疣、小头、智力低下ADBeckwith-Wiedemann综合征（130650）11p15巨人、巨舌、脐疝、低血糖、常发肾上腺肿瘤不规则显性，所有11p15重排都是由母亲遗传而来Wilms瘤（194070）11q13肾肿瘤、双侧无虹膜、泌尿道畸形、智力低下ADWAGR综合征（109210）11q13同上AD视网膜母细胞瘤（180200）13q14.2-14.3儿童期眼部肿瘤，有染色体缺失者多有小头畸形、智力低下ADPrader-Willi综合征（176270）15q11-13智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖手足小、身材矮缺失的染色体是父源的Angelman综合征（234400）15q11-13面孔似“快乐木偶”、智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫缺失的染色体是母源的Miller-Dieker综合征（247200）17p13智力及发育低下、无脑回、耳畸形、50%有先天心脏缺陷可能有染色体缺失,缺失的染色体主要来自父亲Alagille综合征（118450）20p11神经体征、学习困难主动脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、脊椎异常ADDi-GeorgeSprintzen综合征（188400）22q11胚胎第三、四咽囊和第四腮弓发育缺陷、甲状腺机能减退、免疫缺陷、特殊面容等AD母源缺失

Angelman综合征15q11-13面孔似“快乐木偶”、智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫缺失的染色体是父源的Prader-Willi综合征15q11-13缺失的染色体是母源的智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖手足小、身材矮

Angelman综合征和Prader-Willi综合征的遗传特征都是染色体15qll-13的缺失，但临床上引起完全不同的疾病。Pradelr-Willi综合征很少发生癫痫。当15qll-13缺失是由母系传递时，临床表现为Angelman综合征；当其由父系传递时，临床为Prader-Wi]li综合征。这是第一个人类基因组印迹(genomicimprinting)的例子。

天使综合症是由15号染色体上一个名为Ube3a的基因的缺失所导致，Ube3a负责编码泛素蛋白连接酶。科学家们目前还不了解泛素蛋白连接酶的功能，但他们知道父亲和母亲染色体上的这个基因具有不同的化学修饰模式，从而导致其中一个基因版本的沉默。海马区是大脑中具有记忆功能的重要区域，来自母亲的这个基因在海马区域通常是活跃的。去除来自母亲的Ube3a会导致Ube3a在这一区域表达的缺失。

第四节性染色体病（sexchromosomedisease）

性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病临床表现较常染色体病轻sexchromosomeSex-determiningRegionY,SRYTestisdeterminingfactor，TDF

性染色体异常发病率

性别疾病核型近似发病率男Klinefelter综合征47，XXY1/1000

48，XXXY1/25000

其它（48，XXYY、49，XXXYY、嵌合型）1/10000

XYY综合征47，XYY1/1000

其它X或Y异常

1/1500

XX男性46，XX1/20000总计

1/400女Turner综合征45，X1/10000

46，X，i(Xq)1/50000

其它（缺失，嵌合）1/15000

X三体综合征47，XXX1/1000

其它X异常

1/3000

XY女性46，,XY1/20000

雄激素不敏感综合征46，XY1/20000总计

1/650一、Klinefelter综合征发生率男性新生儿中占1/1000--2/1000特征身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育核型与遗传学

47,XXY；46,XY/47，XXY；46,XY/48,XXXY等治疗临床表现患者四肢修长、身材高胡须阴毛稀少、成年后体表