制剂、包材和辅料关联审评培训 20150710

制剂、辅料与包材关联审评简介2015.7.101药用原辅料备案管理规定（征求意见稿）为进一步加强药用原辅材料的管理，CFDA2010年9月16日发布《药用原辅材料备案管理规定》（征求意见稿）。2011年11月30日发布关于再次征求《药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）》意见的通知。但至今为止并无正式稿件发出，预计2015年讲出台实际性举措，不再单独对包材和辅料进行注册审批，而是在药品制剂申报的同时进行关联审评，即欧美国家的DMF制度。进行关联审评和药用原辅材料登记备案即DMF管理制度，是基于将制剂看成由原料、辅料和包材组成的统一整体考虑，意味着加强了制剂生产企业对辅料的检验以及对供应商审计的责任，提高了审评效率。2第一章总则

第二条在中华人民共和国境内用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的原辅材料进行备案，适用于本规定。第三条药用原辅材料备案，是指用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原辅材料的生产厂商，通过药品监督管理部门建立的药用原辅材料备案信息平台，按照要求提交原辅材料相关信息的过程。第四条原料药、直接接触药品的包装材料和容器，按照《药品注册管理办法》、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》实行注册管理，同时实行备案管理。注射用辅料和新型辅料也按此管理。第五条国家食品药品监督管理局负责建立统一的药用原辅材料备案信息平台，信息平台实行国家局和省级局分级管理。国家食品药品监督管理局药品审评中心负责药用原辅材料备案信息平台的维护。3第二章基本要求

第六条境内生产的药用原辅材料的备案信息应当由合法的生产企业提交。

境外生产的药用原辅材料的备案信息应当由境外合法厂商驻中国境内办事机构或者由其委托的中国境内代理机构提交。第七条药用原辅材料厂商应当如实提交备案信息，对所提交信息的真实性负责。备案信息可作为药品制剂企业审计和药品监督管理部门监督检查的依据。第八条药用原辅材料厂商应当接受使用该原辅材料的药品制剂厂商的审计和药品监督管理部门的监督检查。第九条药品制剂厂商应当与制剂所使用的原辅材料厂商签订合同，明确各自的责任，并对所使用的药用原辅材料负有审计责任。第十条药品监督管理部门对通过药用原辅材料平台提交的备案信息，不单独进行审核。第十一条药品监督管理部门的工作人员应当对申请人提交的药用原辅材料备案信息负有保密的义务。4第三章备案信息的提交和变更

第十二条用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的药用原辅材料的厂商，应当通过药用原辅材料备案信息平台提交原辅材料的信息。用于已批准上市药品制剂的原辅材料，可以在规定的时间内进行备案，备案时应提供使用该原辅材料的制剂情况。首次用于药品制剂的原辅材料，可以在与其相链接的制剂注册申请提交后20日内进行备案。第十三条原辅材料厂商提交的原辅材料备案信息应当包括生产过程中使用的起始物料、中间产物、生产工艺、质量指标、检验方法等内容。第十四条药用原辅材料备案完成后，备案信息平台自动赋予备案号第十五条药用原辅材料厂商应当对起始物料、中间产物和生产过程等进行质量控制，对外购的起始物料和中间产物，应当对供应商资质和生产质量保证体系等进行审计，形成审计报告并作为备案信息一并提交。第十六条药用原辅材料生产发生变更时，原辅材料厂商应当进行相应的研究，评估其变更对该原辅材料质量的影响，及时变更备案信息，包括变更研究资料和评估报告，同时通知使用该原辅材料的药品制剂厂商。第十七条当药用原辅材料备案信息发生变更时，备案信息将作相应的变更，同时备案号加注变更的标记。

第十八条药品制剂厂商应当及时了解制剂所使用的原辅材料的变更情况，对原辅材料变更带来的影响进行研究和评估，并根据相关规定进行制剂的变更申报。同时应当对变更后的原辅材料进行审计。

5第四章备案信息的使用第十九条药品制剂申请人申报注册时，在按照相关规定提交申报资料的同时，应当提交所使用原辅材料的备案情况及备案号。对于原辅材料未进行备案的，该制剂申请不予受理。第二十条省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局行政受理服务中心，在送交制剂注册申报资料至国家食品药品监督管理局药品审评中心的同时，将所使用原辅材料备案信息链接发送至药品审评中心。第二十一条国家食品药品监督管理局药品审评中心审评药品制剂注册申请时，应将药品制剂使用原辅材料的备案信息作为制剂申报资料的一部分用于审评。第二十二条药品制剂研究机构和生产企业应当对选用的药用原辅材料进行充分的研究和验证，同时还应对原辅材料供应商资质和生产质量保证体系审计，形成供应商审计报告。必要时，可直接对原料药的起始物料和中间产物等进行审计。第二十三条药品监督管理部门对已批准上市的药品制剂进行监督检查时，应当根据备案信息对生产所使用的原辅材料进行溯源检查6

第五章备案信息的管理

第二十四条药用原辅材料备案信息由公开信息和非公开信息和备案号组成。公开信息可供公众查询。第二十五条生产药品制剂所使用的原辅材料应当与原辅材料备案信息始终保持一致。第二十六条药品制剂企业在审计药用原辅材料中发现实际情况和备案内容不符，应当主动停止使用该原辅材料进行制剂注册申请和生产使用。第二十七条药品监督管理部门在监督检查中发现药用原辅材料备案信息弄虚作假的，将撤销该备案信息和备案号，五年内不再接受该企业原辅材料的备案。第二十八条药品制剂注册申请和药品制剂生产不得使用已撤销备案的原辅材料。第二十九条药用原辅材料备案信息无任何制剂链接使用的，其备案信息予以注销。

7DMF:DrugMasterFile,译为“药品主文件”。它是由供应商提交给FDA（美国食品药品监督管理局）的一份保密文件，包括药品生产、加工、包装和储存过程中的使用的设备，工艺和材料的详细信息。当制剂生产商使用的原料成分不是自己生产的，就需要其供应商提供有关原料成分的所要求的各种信息供FDA评审使用。但原料成分供应生产商一般不愿意将自己产品的有关信息透露给非官方的第三方。为了解决这一问题，FDA建立了DMF程序，允许在原料成分的供应商不愿意将自己产品的有关信息透露给非官方的第三方时，制剂生产商注册需要的有关信息，可由原料成分的供应商自己以DMF文件的形式直接提交给FDA，以支持药品申请的审评。DMF简介8在FDA发布的《DMF指南》中，DMF分为以下五个类型：

I型，生产地点、厂房设施、操作步骤和人员；（2000年7月12日已取消）II型，原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品；III型，包装物料；IV型，赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料；V型，FDA接受的其它信息（原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型。）分类9其它：●欧盟：仅有一种DMF，即EDMF●加拿大：有四种类型的DMF

第一类：药品物质第二类：包装材料

第三类：赋形剂第四类：剂型

分类10在美国，整个DMF文件均被视为机密保存.该产品的部分DMF摘要资料也许会提供给客户，此部分的DMF资料称为“技术资料档”.在欧盟的EDMF及加拿大的DMF分为公开及保密管制两个部分.公开部分（或非机密及申请者部分）（Applicant'sPart）包含产品之非机密资料：如产品规格，测试方法，性质，稳定性等，当DMF之产品被使用时，所有的使用者均会收到该产品DMF发档的公开部份资料，让使用者对此产品能有相当的知识与了解.不公开部份（管制或机密部份）（RestrictedPart）包括所有的机密资料，如合成路径的详细资料，本部份仅提供给官方权责单位.各类DMF的差别11DMF注册流程12A=ActiveI=InactiveN=NotanassignednumberP=DMFPendingFilingReviewDMFInactive的原因（1）ClosedbyFDA

法规要求，DMF持有者每年要递交年度报告更新其注册的DMF。如果DMF文件在三年内没有进行任何修订或递交年度报告，FDA将启动关闭程序。（2）Closedbytheholder如果持有者有意要关闭DMF文件，应向DMFStaff递交一份申请说明关闭的原因，同时申请中应包含一份声明表明持有者已履行其应尽的责任。（3）overdueforupdateFDA发出ONL（OverdueNotificationLetter,过期通知）后90天，在DMFHolder回复激活文件之前，DMF文件也处于inactive的状态。DMF的状态13DMF文件内容DMF文件的书写均采用CTD（CommonTechnicalDocument）格式。背景：2001年8月，ICH（Internationalconferenceonharmonizationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse）

“人用药品注册技术要求国际协调会”发行文件M4QCommonTechnicalDocument（通用技术文件），其目的是为组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式。该格式已被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。14DMF文件内容15DMF文件内容CTD的主要内容模块1：行政描述信息（不属于CTD）模块2：通用技术文件总结（专家报告）模块3：质量模块4：非临床研究报告模块5：临床研究报告16DMF文件内容REGIONALADMINISTRATIVEINFORMATION

（区域行政信息）主要包括：DMF持有者，总部，制造地委托检测单位（如有），

代理情况2.COMMONTECHNICALDOCUMENTSUMMARIES

通用技术文件总结（专家报告）

应该由有资格的人员，对DMF文件所涉及到的药品的主要概况，包

括工艺、物料、包装、稳定性、杂质等内容的概述。

欧洲要求由欧盟承认其资格的专家撰写。17DMF文件内容3.QUALITY

18DMF文件内容3.2.S.1GeneralInformation基本信息3.2.S.1.1Nomenclature命名

主要包括：CAS号，化学名等

19DMF文件内容3.2.S.1GeneralInformation基本信息3.2.S.1.2Structure结构（主要包括：分子式，分子量等）3.2.S.1.3Generalproperties基本理化性质主要包括：外观，溶解性，pH，熔点，沸点，比旋度，异构体，结晶性等

20DMF文件内容3.2.S.2 Manufacture 生产3.2.S.2.1 ManufacturerInformation生产商信息

主要包括：名称，地址，地理位置等

21DMF文件内容3.2.S.2.2 DescriptionofManufacturingProcessandProcessControls生产工艺和工艺控制描述

主要包括：●工艺介绍：生产历史，生产规模，批量，混批批量，

收率，规格，级别●反应方程式●工艺流程图●工艺中使用的溶剂●详细工艺描述

22DMF文件内容3.2.S.2.3 ControlofMaterials 物料控制主要包括：

原料名称原料级别原料供应商原料规格标准原料检测方法关键原料清单关键原料供应商报告单原料复测期清单3.2.S.2.4 ControlsofCriticalStepsandIntermediates

关键工序，中间体控制主要包括：中间体规格标准中间体检测方法中间控制规格标准中间控制检测方法23DMF文件内容3.2.S.2.5 ProcessValidationand/orEvaluation 工艺验证

不必附在DMF中，在FDA现场审计时要准备好。

3.2.S.2.6 ManufacturingProcessDevelopment 工艺研发报告要求：包括从小试，中试到大生产的所有试验记录，

工艺沿革历史，关键工艺参数的确定，质量规格和方法的确立等内容。24DMF文件内容3.2.S.3 Characterization 结构确认的信息3.2.S.3.1 ElucidationofStructureandOtherCharacteristics

（结构和其它性质的说明）主要包括：目的，介绍产品代号，工艺规程号基本结构，理化性质样品，标准品号，来源结构确认数据（IR，UV，MS，NMR等）仪器，检测条件结论

25DMF文件内容3.2.S.3.2 Impurities 杂质主要包括：杂质研究工作

开发杂质研究检测方法与发明商的制剂对比与USP或其他官方承认的标准品对比降解研究杂质追踪杂质的分离，鉴别，合成

杂质研究总结报告产品，工艺，检测方法号目的，介绍参考文献检测方法工艺杂质降解研究结果稳定性试验杂质检测结果

26DMF文件内容3.2.S.4ControloftheSubstance成品控制3.2.S.4.1Specification 标准3.2.S.4.2AnalyticalProcedures 分析方法主要包括：产品代码，级别分子式，分子量，化学名等基本性质仪器，色谱条件，系统适用性，进样顺序、数量，计算，图谱溶液配制储存期，储存条件等27DMF文