循环系统药物课件

第四章循环系统药物

CirculatorySystemAgents药学院药物化学教研室胡湘南1第四章循环系统药物

CirculatorySystem循环系统是生物体的体液（包括血液、淋巴和组织液）及其借以循环流动的管道组成的系统。从动物形成心脏以后循环系统分为心脏和血管两大部分，叫做心血管系统。2循环系统是生物体的体液（包括血液、淋巴和组织液）及其借以循环什么是心血管疾病(CVD)心血管疾病是一类心血管系统的疾病，包括：高血压心力衰竭冠心病(心脏病发作)脑血管病(中风)外周血管疾病风湿性心脏病先天性心脏病心肌病3什么是心血管疾病(CVD)心血管疾病是一类心血管系统的疾病，全球心血管病问题的严重性每年有大约1750万人死于各类心血管疾病。心血管病导致的死亡有80%发生在中、低收入国家，男女患病率基本一致。到2010年，心血管病将成为发展中国家人口的主要死因每年有约2000万人经心脏病发作和中风后存活下来，但许多人需要继续进行昂贵的临床治疗。4全球心血管病问题的严重性每年有大约1750万人死于各类心血管有效预防心血管病食谱中水果、蔬菜、坚果、粗制谷物的含量要高，精制的谷物含量尽量低。避免摄入过甜或过咸的食物每天至少进行30分钟的体育锻炼不抽烟保持健康体重5有效预防心血管病食谱中水果、蔬菜、坚果、粗制谷物的含量要高，心血管药物的特点种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂6心血管药物的特点种类繁多且更替快6作用靶点受体：α、β、AngⅡ等离子通道：钙、钠、钾、氯等酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等7作用靶点受体：α、β、AngⅡ等7按药效分类抗心绞痛药抗高血压药抗心律失常药强心药抗血栓药调血脂药止血药……8按药效分类抗心绞痛药8按作用机制分类作用于受体(α、β、AngⅡ等)药物作用于中枢的α-受体、咪唑啉受体的药物，可以降低血压作用于离子通道(钙、钠、钾、氯等)药物酶抑制剂(PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等)9按作用机制分类作用于受体(α、β、AngⅡ等)药物9按药效和作用机制分类β受体阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常)钙通道阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常)钠、钾通道阻滞剂(心律失常)ACE抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂(高血压、心衰)NO供体药物(心绞痛、心衰)强心药调血脂药抗血栓药其他心血管药物10按药效和作用机制分类β受体阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常)第一节

β-受体阻滞剂

β-AdrenergicBlockAgentsβ-受体:肾上腺能β-受体主要分布：β1

在心脏β2

在血管和支气管平滑肌

器官中同时存在β1和β2亚型：

心房β1:β23:1人的肺组织β1:β23:711第一节β-受体阻滞剂

β-AdrenergicBloβ-受体阻滞剂分类根据对两种受体亚型亲和力的差异：非选择性β-受体阻滞剂同一剂量对β1和β2-受体产生相似幅度的拮抗作用。选择性β1受体阻滞剂非典型的β受体阻滞剂

12β-受体阻滞剂分类根据对两种受体亚型亲和力的差异：12非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔Propranolol阿普洛尔Alprenolol氧烯洛尔Oxprenalol吲哚洛尔Prindolol纳多洛尔Nadolol噻吗洛尔Timolol艾司洛尔Esmolol氟司洛尔Flestolol13非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔Propranolol13盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanolhydrochloride心得安萘心安14盐酸普萘洛尔PropranololHydrochlorid结构特点S体—左旋—活性强药用，外消旋体1-异丙氨基3-(1-萘氧基)15结构特点S体—左旋—活性强1-异丙氨基3-(1-萘氧基)1临床应用心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动等室上性心动过速房性或室性早搏高血压16临床应用心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动等室上性心动过速发现1948年，Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型。20世纪50年代,Black设想，对冠心病的治疗：增加冠脉流量阻断交感神经，减少心肌耗氧量17发现1948年，Ahlquist首次提出肾上腺素受体有αDichloroisoproterenol,DCI1957年，美国Lilly公司合成了3,4-二氯异丙肾上腺素(Dichloroisoproterenol,DCI)。异丙肾上腺素isoproterenol18Dichloroisoproterenol,DCI1951962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔

——无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔

——无内在拟交感活性，也无致癌倾向——1964年正式用于临床丙萘洛尔Pronethalol普萘洛尔Propranolol191962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛理化性质白色结晶性粉末，无臭、味微甜而后苦，遇光易变质，mp.161~165℃，溶于水、乙醇、微溶于氯仿。水溶液为弱酸性（pKa(HB+)9.5）对热稳定对光、酸不稳定在酸溶液中，侧链氧化分解

水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀20理化性质白色结晶性粉末，无臭、味微甜而后苦，遇光易变质，m体内代谢水解生成α-萘酚(官能团反应)，再成葡萄糖醛酸甙(结合反应)排出侧链氧化成羧基，生成α-羟基-3-(1-萘氧基)丙酸21体内代谢水解生成α-萘酚(官能团反应)，再成葡萄糖醛酸合成22合成222323杂质

反应中未作用的α-萘酚鉴别反应：与对重氮苯磺酸盐作用出现橙红色。24杂质反应中未作用的α-萘酚24盐酸普萘洛尔的临床用途心律失常(房性及室性早搏，窦性心动过速)心绞痛(长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用)抗高血压(过去常作一线药物使用，现多被长效β-受体阻滞剂所代替)25盐酸普萘洛尔的临床用途心律失常(房性及室性早搏，窦性心动副作用用于心律失常时抑制心脏对支气管疾病患者可诱发哮喘26副作用用于心律失常时抑制心脏26结构改造得超短效药物优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用。艾司洛尔(Esmolol)：血浆半衰期8min，用于室性心率失常，急性心肌局部缺血。27结构改造得超短效药物优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和艾司洛尔(Esmolol)引入易代谢失活部分:芳基碳链末端有一甲酯易被血浆脂酶水解水解代谢物，仅微弱活性28艾司洛尔(Esmolol)引入易代谢失活部分:28结构改造得长效药物(降压药)吲哚洛尔Pindolol每周只需服1-2次波吲洛尔Opindolol可产生96h作用纳多洛尔Nadolol每日只需服1次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇，用于青光眼29结构改造得长效药物(降压药)吲哚洛尔Pindolol波吲洛尔同类药物芳氧丙醇胺(多数)芳基乙醇胺结构共同点：芳环仲醇胺侧链N-取代物30同类药物芳氧丙醇胺(多数)结构共同点：30构效关系以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N,N-双取代活性下降S构型异构体活性强，R构型异构体活性降低或消失用S,CH2或NCH3取代，作用降低可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等,可有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基,2,4-或2,3,6-同时取代时活性最佳31构效关系以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或选择性β1-受体阻滞剂普萘洛尔用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。发现第一个选择性β1受体阻滞剂普拉洛尔Practolol。4-取代苯氧丙醇胺类化合物32选择性β1-受体阻滞剂普萘洛尔用于心律失常和高血压时，可发选择性β1-受体阻滞剂心房以β1为主，但同时含有1/4的β2受体降低药物的副作用较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用糖尿病人应用选择性β1受体阻滞剂胰岛细胞上的β-受体属于β2-亚型;非选择性β-受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复33选择性β1-受体阻滞剂心房以β1为主，但同时含有1/4的β选择性β1受体阻滞剂无支气管收缩的副作用因β1和β2受体亚型的分布和生理功能的不同从(普拉洛尔Practolol)开始，出现了大量选择性β1受体阻滞剂药物34选择性β1受体阻滞剂无支气管收缩的副作用34选择性β1-受体阻滞剂普拉洛尔Practolol比索洛尔Bisoprolol醋丁洛尔Acetutolol阿替洛尔Atenolol美托洛尔Metoprolol倍他洛尔Betaxolol35选择性β1-受体阻滞剂普拉洛尔Practolol35结构特征4-取代苯氧丙醇胺4-胺取代（包括酰胺、脲、磺酰胺等）4-醚取代36结构特征4-取代苯氧丙醇胺36选择性β1-受体阻滞剂特点氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用对位胺取代加上邻位取代的药物如Acetutolol也是专一性β1-受体阻滞剂Practolol普拉洛尔Acetutolol醋丁洛尔37选择性β1-受体阻滞剂特点氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分Atenolol(阿替洛尔)和Metoprolol(美托洛尔)两者结构虽不同，但物理性质相似，仅lgP相差较大(与选择性无关)。Atenolol阿替洛尔Metoprolol美托洛尔38Atenolol(阿替洛尔)和Metoprolol(美托洛尔阿替洛尔

Atenolol较早使用的专一性β1受体阻滞剂用于心绞痛及高血压每日只需50~100mg4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物39阿替洛尔

Atenolol较早使用的专一性β1受体阻滞剂4-酒石酸美托洛尔

MetoprololTartrate1-异丙氨基3-[对-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(L-(+)-酒石酸盐(2:1))1-[4-(2-Methoxyethyl)phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]-2-propanolL-(+)-tartrate(2:1)40酒石酸美托洛尔

MetoprololTartrate1-异理化性质虽有手性中心，但用其消旋体，因酒石酸为右旋，故可测得固体很稳定，室温储藏数年或50℃储藏3个月，均不发生变化。41理化性质虽有手性中心，但用其消旋体，因酒石酸为右旋，故可测体内代谢口服吸收完全，半衰期3~7h主要以代谢物形式经肾脏排出体外代谢途径：脱甲基去氨基氧化42体内代谢口服吸收完全，半衰期3~7h42

Metoprolol代谢途径1.脱甲基2.氧化3.去氨基、氧化脱甲基氧化氧化去氨基，氧化43Metoprolol代谢途径1.脱甲基用途高血压、心绞痛不会引起支气管收缩的副作用44用途高血压、心绞痛44非典型β受体阻滞剂单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗同时具有α1和β受体阻滞作用的药物对降压有协同作用用于重症高血压和充血性心衰45非典型β受体阻滞剂单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周拉贝洛尔

Labetalol5-[1-羟基-2-(1-甲基-3-苯-丙氨基)-乙基]水杨酰胺46拉贝洛尔

Labetalol5-[1-羟基-2-(1-甲基-Labetalol的结构特点两个光学中心，有4种立体异构物，即R,R-；S,S-；S,R-及S,S-拉贝洛尔。水杨酰胺衍生物侧链为取代丙胺47Labetalol的结构特点两个光学中各异构物的阻断受体的选择性各不相同：R,R-型者主要阻断β受体；S,R-型的阻断α受体的作用最强；S,S-型具有较弱的阻断α受体的作用；R,S-型不具任何阻断作用。临床应用的拉贝洛尔为上述4种异构体的消旋混合物。故兼有α受体及β受体阻断作用。48各异构物的阻断受体的选择性各不相同：R,R-型者主要阻断β第二节钙通道阻滞剂

CalciumChannelBlockers49第二节钙通道阻滞剂

CalciumChannelBlo离子通道跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差(门控作用)，以实现其产生和传导电信号的生理功能。50离子通道跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离离子通道跨膜的生物大分子作用类似于活化酶——具有离子泵的作用，产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能51离子通道跨膜的生物大分子51离子通道

在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞——以电活动形式表现兴奋性的发生和传播出现异常——导致疾病尤其是心血管疾病产生药物的靶标——尤其对心血管药物设计52离子通道在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细离子通道的种类及其研究现状钙离子通道钠离子通道钾离子通道氯离子通道……53离子通道的种类及其研究现状钙离子通道53影响离子通道的药物离子通道–影响心脏的自律性搏动–影响血管扩张和收缩影响离子通道的药物用于–减慢心率–扩张血管–抗心绞痛54影响离子通道的药物离子通道54作用于离子通道的药物钙通道药物研究得最成熟许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道——影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导55作用于离子通道的药物钙通道药物研究得最成熟55钙离子与钙通道阻滞剂Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的关键物质胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强；选择性地阻滞Ca2+经钙离子通道进入细胞内减少细胞内Ca2+浓度——曾被称为钙离子拮抗剂(CalciumAntagonists)56钙离子与钙通道阻滞剂Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联电压依赖性钙通道有6种亚型：LN

T

P

Q

R心血管系统主要是L和T亚型:以L-亚型为最重要。57电压依赖性钙通道有6种亚型：LNL-亚型钙通道存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中是细胞兴奋时钙内流的主要途径58L-亚型钙通道存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中58根据药物的化学结构及其选择性：

(一)选择性钙通道阻滞药（表4-2）一类苯烷胺类：维拉帕米verapamil二类二氢吡啶类：硝苯地平nifedipine三类苯并硫氮卓类：地尔硫卓diltiazem

(二)非选择性钙通道阻滞药（表4-3）一类氟桂利嗪类二类普尼拉明类钙通道阻滞剂的分类59根据药物的化学结构及其选择性：钙通道阻滞剂的分类59根据电压依赖性钙通道的亚型：Ⅰ类选择性作用于L型钙通道的药，分为4亚类：

Ⅰa类二氢吡啶类：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平Ⅰb类苯并硫氮卓类：地尔硫卓Ⅰc类苯烷胺类：维拉帕米Ⅰd类粉防己类：粉防己碱60根据电压依赖性钙通道的亚型：60Ⅱ类选择性作用于其他电压依赖性钙通道：(1)作用于T型钙通道米贝地尔

(2)作用于N型钙通道conotoxin(3)作用于P型钙通道某些蜘蛛毒

Ⅲ类非选择性钙通道调节剂：普尼拉明、氟桂利嗪等。61Ⅱ类选择性作用于其他电压依赖性钙通道：61按应用的时间先后：第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓

第二代:非洛地平、尼莫地平、尼卡地平

第三代：氨氯地平、普尼地平62按应用的时间先后：62

硝苯地平盐酸维拉帕米63硝苯地平盐酸维拉帕米63硝苯地平Nifedipine2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylicaciddimethylester二氢吡啶类化合物64硝苯地平Nifedipine2,6-二甲基-4-(2-理化性质黄色无臭无味结晶粉末mp.172~174℃无吸湿性极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水65理化性质黄色无臭无味结晶粉末65理化性质在光照和氧化剂下生成两种产物——将二氢吡啶芳构化——将硝基转化成亚硝基66理化性质在光照和氧化剂下生成两种产物66硝苯地平Nifedipine的发现1882Hantzsch合成二氢吡啶衍生物吡啶合成的中间体1940s发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用1960s发现钙离子通道的作用机制1970s发现二氢吡啶药物67硝苯地平Nifedipine的发现1882Hantzsc吸收和代谢口服经胃肠道吸收完全——1~2h内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续12h经肝脏代谢，80%由肾排出，代谢物均无活性。68吸收和代谢口服经胃肠道吸收完全68硝苯地平Nifedipine的代谢途径69硝苯地平Nifedipine的代谢途径69硝苯地平Nifedipine的临床用途扩血管作用强，不抑制心脏适用于冠脉痉挛(变异型心绞痛)也用于重症高血压心肌梗死、心肌过缓及心力衰竭等可与β-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。70硝苯地平Nifedipine的临床用途扩血管作用强，不抑制合成路线Hantzsch反应71合成路线Hantzsch反应71二氢吡啶类药物的特点特异性高有很强的扩血管作用——在整体条件下不抑制心脏用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等可与β-受体阻滞剂、强心甙合用72二氢吡啶类药物的特点特异性高72二氢吡啶类药物的研究方向更高的血管选择性；针对某些特定部位的血管系统，增加血流量，如冠状血管，脑血管；减少迅速降压和交感激活的副作用；改善增强其抗动脉粥样硬化作用。73二氢吡啶类药物的研究方向更高的血管选择性；73二氢吡啶类的构效关系1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基应为烷烃。3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。74二氢吡啶类的构效关系1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡二氢吡啶类的构效关系4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位（吸电子基）取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。取代基可稳定活性构象。S构型体活性较强。苯环与二氢吡啶环在空间几乎垂直，这种构象对钙拮抗作用是必要的。75二氢吡啶类的构效关系4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，其他二氢吡啶类药物尼莫地平(Nimodipine)甲氧乙基酯异丙酯药用品为消旋体，进入体内后能透过血脑屏障，作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病。脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症。76其他二氢吡啶类药物尼莫地平(Nimodipine)甲氧乙基尼莫地平(Nimodipine)的代谢途径77尼莫地平(Nimodipine)的代谢途径77尼卡地平(Nicardipine)选择性作用于脑血管，称为脑血管扩张药，用于各种缺血性血管疾病，如脑梗死后遗症、脑溢血后遗症和脑动脉硬化等。78尼卡地平(Nicardipine)选择性作用于脑血管，称为脑尼群地平(Nitrendipine)脑血管扩张型抗高血压药。79尼群地平(Nitrendipine)脑血管扩张型抗高血压药尼索地平(Nisodipine)对冠脉扩张作用比Nimodipine强，持续时间长，耐受性好。80尼索地平(Nisodipine)对冠脉扩张作用比Nimodi氨氯地平(Amlodipine)半衰期30h，用于高血压或稳定型心绞痛(5mg/d)左氨氯地平(Levamlodipine)用其苯磺酸盐，不良反应较轻(2.5mg/d)81氨氯地平(Amlodipine)半衰期30h，用于高血压或稳激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物某些二氢吡啶类化合物(BayK8644、PN202791和CGP28392等)具有与Nimodipine相反的性质，能激活开放钙通道，诱发钙离子流动，增加心脏收缩力。S-光学异构体是钙通道的激活剂，R-异构体是阻滞剂Bayk8644PN20279182激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物某些二氢吡啶类化合物(BayCGP28392其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象，如苯烷胺类、苯并硫氮卓类。83CGP28392其它结构类型的钙通道阻滞剂无盐酸地尔硫卓

DiltiazemHydrochloride(2S-顺)-(+)-5-[2-(二甲胺基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-(乙酰氧基)-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮卓-4-（5H）酮盐酸盐(2S-cis)-3-(Acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onehydrochloride顺式84盐酸地尔硫卓

DiltiazemHydrochlorid理化性质针状结晶mp.207.5~212.0℃有旋光性，(C=1.002甲醇)易溶于水、甲醇、氯仿，不溶于苯。85理化性质针状结晶85作用特点口服吸收迅速完全，但有较高的首过效应，导致生物利用度下降。86作用特点口服吸收迅速完全，但有较高的首过效应，导致生物利用体内代谢脱O-甲基脱乙酰基脱N-甲基87体内代谢脱O-甲基脱乙酰基脱N-甲基87临床应用高选择性的钙通道阻滞剂具有扩血管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循环具有较强扩张作用用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，也有减缓心率作用。长期服用，对预防心血管发生意外是有效的，无耐药性和明显副作用发生。88临床应用高选择性的钙通道阻滞剂88构效关系以甲基、甲氧基取代具较高活性，增加甲氧基数目，活性大大减小，以氧原子或羟基取代则活性极小或无活性以酰氧基或烷氧基取代活性高，尤以乙酰氧基或乙氧羰基活性最高以甲基取代活性最高延长碳链长度活性降低未取代无活性，叔胺才具活性，仲胺和季铵无活性氯原子取代活性减小89构效关系以甲基、甲氧基取代具较高活性，增加甲氧基数目，活性合成2-氨基硫酚4-甲氧苯基缩水甘油酸酯90合成2-氨基硫酚4-甲氧苯基缩水甘油酸酯90盐酸维拉帕米

VerapamilHydrochlorideα-[3-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3,4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐

α-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]propyl]-3,4-dimethoxy-α-(1-methylethyl)benzeneacetonitrilehydrochloride

91盐酸维拉帕米

VerapamilHydrochloride结构特点(苯烷胺类结构)通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。碱性氮原子*92结构特点(苯烷胺类结构)通过N原子连接两个烷基而成，有一理化性质稳定性良好–在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均能不变甲醇溶液经紫外线照射2h降解50%

93理化性质稳定性良好93作用特点强大的钙通道阻滞作用——具一定减缓心率的作用——增加冠脉流量——对外周血管有明显扩张作用抑制非血管平滑肌——如胃肠道平滑肌——引起便秘94作用特点强大的钙通道阻滞作用94体内代谢口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20％

N-去烷基→伯胺N-去甲基→仲胺苯环上O-去甲基→无活性半衰期为4~8h降Verapamil主要代谢产物95体内代谢口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20％降Vera代谢产物N-去烷基N-去甲基O-去烷基96代谢产物N-去烷基N-去甲基O-去烷基96应用特点阵发性室上性心动过速病人的首选药。能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防。抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用。97应用特点阵发性室上性心动过速病人的首选药。97合成愈创木酚甲基化氯甲基化氰化烃化烷基化甲基化缩合98合成愈创木酚甲基化氯甲基化氰化烃化烷基化甲基化缩合98第三节

钠、钾通道阻滞剂SodiumandPotassiumChannelsBlockers99第三节钠、钾通道阻滞剂SodiumandPotass与离子转运过程改变有关。此类药主要通过影响心肌细胞的钠离子，钾离子等转运，纠正电生理异常而发挥作用。钠、钾通道阻滞剂100与离子转运过程改变有关。此类药主要通过影响心肌细胞的钠离子，抗心律失常药分类（VaughanWilliams）法Ⅰ类：钠通道阻滞剂Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc，Ⅱ类：β-肾上腺素受体阻滞剂Ⅲ类：钾通道阻滞剂Ⅳ类：钙通道阻滞剂101抗心律失常药分类（VaughanWilliams）法101一、钠通道阻滞剂膜稳定剂(Membrane-DepressantDrugs)快通道阻滞剂(fastchannelblockingagent)102一、钠通道阻滞剂膜稳定剂(Membrane-Depress钠通道阻滞剂的作用机制抑制Na+内流抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期。具有良好的抗心律失常作用。103钠通道阻滞剂的作用机制抑制Na+内流103Ⅰa类钠通道阻滞剂抑制Na+内流抑制钾通道——延长所有心肌细胞的有效不应期广谱抗心律失常药代表药物——硫酸奎尼丁104Ⅰa类钠通道阻滞剂抑制Na+内流104Ⅰb类钠通道阻滞剂对Na+内流抑制作用较弱

窄谱药用于室性心律失常

有类似的结构美西律利多卡因妥卡尼105Ⅰb类钠通道阻滞剂对Na+内流抑制作用较弱美西律利多卡因妥卡Ⅰc类钠通道阻滞剂抑制钠通道能力最强抑制心肌的自律性、传导性延长有效不应期消除折返传导和冲动形成异常广谱抗心律失常药普罗帕酮氟卡尼106Ⅰc类钠通道阻滞剂抑制钠通道能力最强普罗帕酮氟卡尼106Ⅰa类钠通道阻滞剂硫酸奎尼丁QuinidineSulfate从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱含4个手性碳(3S,4S,8R,9S)，药用品为右旋体107Ⅰa类钠通道阻滞剂硫酸奎尼丁QuinidineSulfa硫酸奎尼丁

QuinidineSulfate(9S)-6´-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物(9S)-6´-Methoxycinchonan-9-olsulfatedihydrate108硫酸奎尼丁

QuinidineSulfate(9S)-6´结构特点喹啉环基碱性氮原子乙烯基奎核碱环羟甲基甲氧基(3S,4S,8R,9S)109结构特点喹啉环基碱性氮原子乙烯基奎核碱环羟甲基甲氧基(3S理化性质白色细针状结晶mp.174~175℃溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚(95%乙醇)110理化性质白色细针状结晶110鉴别反应——绿奎宁(Thalleioquin)反应二醌基吲哚胺铵盐(翠绿色)在稀水溶液中产生蓝色荧光溴的橙色消失溶液变黄奎宁生物碱的特征鉴定反应111鉴别反应——绿奎宁(Thalleioquin)反应二醌基吲体内的代谢途径奎核碱环2位羟基化喹啉环2´位羟基化双键加成O-去甲基化112体内的代谢途径奎核碱环2位羟基化喹啉环2´位羟基化双键加成临床应用具有抗疟作用、抗心率失常作用对心脏传导的影响较大治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动。作用类似的药物：普鲁卡因胺(Procainamide)丙吡胺(Disopyramide)113临床应用具有抗疟作用、抗心率失常作用113Ⅰb类钠通道阻滞剂盐酸美西律MexiletineHydrochloride114Ⅰb类钠通道阻滞剂盐酸美西律MexiletineHydr盐酸美西律

(MexiletineHydrochloride)1-（2,6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanaminehydrochloride又名：慢心律、脉律定115盐酸美西律

(MexiletineHydrochlorid结构特点氨基乙醇的醚类化合物苯氧乙胺类化合物衍生物具手性碳——药用外消旋体116结构特点氨基乙醇的醚类化合物116发现局部麻醉药和抗惊厥药1972年发现它有抗心律失常作用，属于Ⅰb抗心律失常药117发现局部麻醉药和抗惊厥药117理化性质烃胺结构—生物碱沉淀试剂碘试液——成复盐↓与四苯硼钠反应——成四苯硼烃胺盐↓棕红色白色118理化性质烃胺结构—生物碱沉淀试剂棕红色白色118药代动力学口服几乎100%吸收主要在肝脏代谢3%~15%以原形从尿液排出——在酸性尿中排泄加快（pKa(HB+)9.1）大部分则被代谢成为各种羟基化物

119药代动力学口服几乎100%吸收119体内代谢R2=H,OHR1=H,-OHX=-OH,-NHOH,-NH2,-NHCH3120体内代谢R2=H,OHR1=H,-OHX=-临床应用各种室性心率失常，如过早搏动、心动过速，尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术所引起者。121临床应用各种室性心率失常，如过早搏动、心动过速，尤其是洋地合成2,6-二甲基苯酚甲基环氧乙烷1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-羟基丙烷1-(2,6-二甲基苯氧基)-丙酮122合成2,6-二甲基苯酚甲基环氧乙烷1-(2,6-二甲基苯氧Ⅰc类钠通道阻滞剂具有强的钠通道抑制能力

–对心肌自律性及传导性有强的抑制作用明显延长有效不应期在消除冲动形成及传导异常上均有作用

–消失室性早博的效率很强123Ⅰc类钠通道阻滞剂具有强的钠通道抑制能力123盐酸普罗帕酮

PropafenoneHydrochloride膜稳定作用类广谱抗心律失常药77年在德国用于临床，79年我国试制成功1,3-二苯基取代的丙酮衍生物124盐酸普罗帕酮

PropafenoneHydrochlori醋酸氟卡尼

FlecainideAcetate广谱抗心律失常药

–有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用用于抑制和控制室和室上心律失常对房性心律过速也有效从局麻药发展而来在目前已知的抗心律失常药物中Flecainide作用最强125醋酸氟卡尼

FlecainideAcetate广谱抗心律毒副作用有相当严重的致心律失常作用

–导致罕见的不能复苏的室性心动过速或纤维性颤动经大规模实验调查后发现

–Flecainide明显增加心肌梗死后病人的死亡率126毒副作用有相当严重的致心律失常作用126二、钾通道阻滞剂延长心肌细胞动作电位时程——延长有效不应期——但不影响传导及最大除极速率，并能够使传导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍处于不应期使心律失常消失，恢复窦性心律延长动作电位时程药物(复极化抑制药)属VaughanWilliams抗心律失常药分类中的Ⅲ类抗心律失常药127二、钾通道阻滞剂延长心肌细胞动作电位时程127钾离子通道广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道，种类多，有几十种亚型阻滞钾通道后，能致人死亡–无机物Cs+（铯），Ba++–动物毒素：如蝎毒、蛇毒、蜂毒128钾离子通道广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道，种类心肌细胞膜上钾通道作用属电压敏感性钾通道(延迟整流钾通道)心肌细胞复极化期需大量K+外流，才能形成新的静息电位被阻滞时，K+外流减慢，动作电位时程延长129心肌细胞膜上钾通道作用属电压敏感性钾通道(延迟整流钾通道)1常见的钾通道阻滞剂胺碘酮Amiodarone托西溴苄胺BretyliumTosylate多非利特Dofetilide司美利特Sematilide索他洛尔SotalolN-乙酰普鲁卡因胺N-Acetylprocainamide130常见的钾通道阻滞剂胺碘酮Amiodarone130盐酸胺碘酮

AmiodaroneHydrochloride（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮盐酸盐(2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl]methanonehydrochloride又名：乙胺碘呋酮胺碘达隆131盐酸胺碘酮

AmiodaroneHydrochlorid理化性质白色或微带黄色结晶粉末在有机溶剂如氯仿、乙醇中易溶，在水中几乎不溶。mp.158~162℃，熔融时同时分解。132理化性质白色或微带黄色结晶粉末132理化性质稳定性：固态的Amiodarone盐酸盐稳定——避光密闭贮藏，三年也不分解水溶液则可发生不同程度的降解有机溶液的稳定性比水溶液好，如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等133理化性质稳定性：133理化性质鉴别反应羰基反应2,4-二硝基苯肼，成黄色的苯腙沉淀碘加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气134理化性质鉴别反应134发现天然产物凯林（Khellin，呋喃并色酮）–具解痉和扩冠作用结构改造得到胺碘酮135发现天然产物凯林（Khellin，呋喃并色酮）135发现1960s临床上用于治疗心绞痛对钾通道有阻滞作用对钠、钙通道有一定阻滞作用对α、β受体有非竟争性阻滞作用1970s作为抗心律失常药正式用于临床具有广谱抗心律失常作用可用于其它药物治疗无效的严重心律失常136发现1960s临床上用于治疗心绞痛136吸收与代谢口服吸收慢，生物利用度不高，蛋白结合率高达95%体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内起效极慢——一般在一周左右才出现作用半衰期长9.33～44天主要代谢产物为氮上去乙基产物137吸收与代谢口服吸收慢，生物利用度不高，蛋白结合率高达95%作用电生理作用

延长心房肌，心室肌及传导系统的动作电位时程和有效不应期对α、β受体也有非竞争性阻断作用对钠、钙通道均有一定阻滞作用138作用电生理作用138主要副作用长期使用本品：

皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生微弱沉着甲状腺功能紊乱大剂量用药

少数病例可发生低血压、心力衰竭等139主要副作用长期使用本品：139合成苯并呋喃丁酸酐对甲氧基苯甲酰氯傅-克反应二乙氨基氯乙烷碘代140合成苯并呋喃丁酸酐对甲氧基苯甲酰氯傅-克反应二乙氨基氯乙烷同类药物托西溴苄胺BretyliumTosylate索他洛尔SotalolN-乙酰普鲁卡因胺N-Acetylprocainamide司美利特Sematilide多非利特Dofetilide141同类药物托西溴苄胺BretyliumTosylate1第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsAndAngiotensinⅡReceptorAntagonists142第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂An主要学习内容一、ACE抑制剂

–卡托普利

二、AngⅡ拮抗剂–氯沙坦143主要学习内容一、ACE抑制剂143血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素ⅠAng.Ⅰ血压上升血管收缩或醛固酮分泌血管紧张素ⅡAng.Ⅱ血管紧张素转化酶血管紧张素Ⅱ受体血压升高血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂血管紧张素转化酶抑制剂缓激肽缓激肽降解血管扩张间接引起高血压阻断阻断阻断肾素144血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素Ⅰ一、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂

——可以抑制AngⅡ的生成——减少缓激肽的失活——抗高血压药物关键酶——体内调节血压的肾素-血管紧张素系统145一、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)根据ACE活性部位的化血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素ⅠAng.Ⅰ血管紧张素ⅡAng.Ⅱ血管紧张素转化酶肾素453个氨基酸无活性的10肽活性的8肽关键酶——体内调节血压的肾素-血管紧张素系统146血管紧张素原(Angiotensinogen)血管紧张素Ⅰ卡托普利Captopril1-[(2S)-2-甲基(3-巯基-1-氧代丙基)]-L-脯氨酸1-[(2S)-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-L-proline又名：巯甲丙脯酸开博通147卡托普利Captopril1-[(2S)-2-甲基(3-发现—替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)——谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯——可抑制ACE——替普罗肽口服无效148发现—替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普发现——羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：——活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂149发现——羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结发现——琥珀酰脯氨酸

(Succinyl-L-proline)对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱150发现——琥珀酰脯氨酸

研究琥珀酰脯氨酸构效关系合成系列衍生物，研究构效关系具有高抑制活性都是模拟C末端的二肽结构

亮-脯-脯；色-丙-脯；苯丙-丙-脯D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍151研究琥珀酰脯氨酸构效关系合成系列衍生物，研究构效关系151发现——巯基的作用推断——该酶有Zn2+——用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基巯基烷酰基脯氨酸——对ACE的抑制活性又增大1000倍152发现——巯基的作用推断152发现——卡托普利D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）——活性超过替普罗肽153发现——卡托普利D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（S1´S2´Captopril与ACE相互作用示意图2-甲基丙酰基与S1´结合吡咯环与S2´结合巯基与Zn2+结合酰胺的羰基可和受体形成氢键羧基阴离子对结合酶部位起重要作用154S1´S2´Captopril与ACE相互作用示意图2-甲理化性质为手性药物，