β阻滞剂在预防猝死中的作用

β受体阻滞剂在猝死方面的作用TheNobelPriceCommitteeinrecognitionofSirBlack’sworkdeclared1988:“……-blockerswerethegreatestbreakthroughwhenitcomestopharmaceuticalsagainstheartillnesssincethediscoveryofdigitalis200yearsago……”“……自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破……”StressfulEvent-DefenceReaction1.Leadstovagalwithdrawal(CNS)2.Increasedsympatheticdrive(Heart)b1b1andIncreasedRiskforVFandSuddenDeathReduceselectricalstability

oftheheartHeartrate­Contractility­Systolicbloodpressure­DevelopmentofischemiaWikstrand&Kendall.EurHeartJ1992;13SupplD:111-120.Åbladetal.JACC1991;17:165AHydrophilicβ-blockerLipophilicβ-blockerβ受体阻滞剂的应用领域众多临床试验已经证实：冠心病高血压心力衰竭心律失常肥厚型心肌病可以应用的其它领域：二尖瓣脱垂夹层动脉瘤二尖瓣狭窄QT间期延长二尖瓣狭窄改善预后降低猝死Accountsfor63%ofallcardiacrelateddeathsintheUS1.Oneofthemostcommoncausesofdeathindevelopedcountries:1

MMWR.Vol51(6)Feb.15,2002.2MyerbergRJ,CatellanosA.CardiacArrestandSuddenCardiacDeath.In:BraunwaldE,ed.HeartDisease:ATextbookofCardiovascularMedicine.5thEd.NewYork:WBSaunders.1997:742-779.3

ZhengZ.Circulation.2001;104:2158-2163.4Vreede-SwagemakersJJetal.JAmCollCardiol1997;30:1500-1505.SuddenCardiac

ArrestGeographyIncidenceSurvivalWorldwide300万2<1%2US45万3~5%2W.Europe40万4<5%4心脏猝死的病因Anestimated13millionpeoplehadCHDintheU.S.in2002.1Suddendeathwasthefirstmanifestationofcoronaryheartdiseasein50%ofmenand63%ofwomen.1CHDaccountsforatleast80%ofsuddencardiacdeathsinWesterncultures.31AmericanHeartAssociation.HeartDiseaseandStrokeStatistics—2003Update.Dallas,Tex.:AmericanHeartAssociation;2002.2AdaptedfromHeikkietal.NEnglJMed,Vol.345,No.20,2001.3MyerbergRJ.HeartDisease,ATextbookofCardiovascularMedicine.6thed.P.895.EtiologyofSuddenCardiacDeath2,3*ion-channelabnormalities,valvularorcongenitalheartdisease,othercauses80%

CoronaryHeartDisease15%

Cardiomyopathy5%Other*ArrhythmicCauseofSCDAlbertCM.Circulation.2003;107:2096-2101.12%

OtherCardiac

Cause88%

Arrhythmic

CauseBayésdeLunaA.AmHeartJ.1989;117:151-159.UnderlyingArrhythmiasof

SuddenCardiacArrestBradycardia

17%VT

62%PrimaryVF

8%TorsadesdePointes

13%1AdaptedfromCohnJN.NEnglJMed.1996;335:490–498.2HeJ,OgdenLG,BazzanoLA,etal.RiskFactorsforCongestiveHeartFailureinUSMenandwomen:NHANESIepidemiologicfollow-upstudy.ArchInternMed2001,161:996-1002.Pathologic

remodelingLowejection

fractionDeathSymptoms:

Dyspnea

Fatigue

EdemaChronic

heart

failureNeurohormonal

stimulationEndothelial

dysfunctionMyocardialtoxicityVasoconstrictionRenalsodium

retentionArrhythmiaPumpfailureCoronaryarterydiseaseHypertensionCardiomyopathyValvularDiseaseLeftventricular

injuryPathologicalProgressionofCVDisease1Underlyingetiologyin~60%ofCHF

1Underlyingetiologyin~40%ofCHF1SurvivalTrendsinHeartFailureTemporalTrendsinAge-AdjustedSurvivalaftertheOnsetofHeartFailureamongMen(PanelA)andWomen(PanelB).Valueswereadjustedforage(<55,55to64,65to74,75to84,and85years).Estimatesareshownforsubjectswhowere65to74yearsofage.Despitefavorabletrendsinsurvival,heartfailureremainshighlyfatal;amongsubjectwhoweregivenadiagnosisofheartfailureinthe1990s,morethan50%weredeadin5years.11LevyD,etal.Long-TermTrendsintheIncidenceofandSurvivalwithHeartFailure.NEnglJMed2002;347:1397-402.SeverityofHeartFailure

ModesofDeathMERIT-HFStudyGroup.EffectofMetoprololCR/XLinchronicheartfailure:MetoprololCR/XLrandomizedinterventiontrialincongestiveheartfailure(MERIT-HF).LANCET.1999;353:2001-07.

12%24%64%CHFOtherSuddenDeathn=103NYHAII26%15%59%CHFOtherSuddenDeathn=103NYHAIII56%11%33%CHFOtherSuddenDeathn=27NYHAIVThegreatestopportunityforSCDpreventionisinpatientsthathavemildtomoderateCHF.这种异常增高的猝死率与心衰患者高交感张力的状态直接相关心脏猝死防治基础疾病及诱发因素治疗神经体液调解ICD的治疗经典抗心律失常药物β受体阻滞剂治疗心血管疾病的

作用机制防止儿茶酚胺的心脏毒性作用抗心肌缺血作用改善心脏功能和左室结构抗肾素血管紧张素系统（ＲＡＳ）的不良作用抗高血压作用抗血小板聚集作用降低心肌氧化及应激作用β受体阻滞剂对基础心脏病的治疗β受体阻滞剂对神经体液的调解

AngiotensinII(Renin-AngiotensinSystem[RAS])

Norepinephrine(SympatheticNervousSystem[SNS])RASInhibition

-BlockadeDiseaseProgressionβ受体阻滞剂的抗心律失常作用β受体已成为多种心血管疾病的一线用药和基础用药

β受体阻滞剂（尤其是静脉制剂）在心律失常治疗中的应用与研究相对滞后对其在心律失常治疗中的重要作用缺乏深刻的理解和认识，使其临床应用受到了束缚和限制

β受体阻滞剂的抗心律失常作用儿茶酚胺与心肌细胞的β受体结合后，通过一系列的酶促作用，发生连锁的瀑布反应，最终导致 -Ca2+和Na+向细胞内的内流增加 -K+向细胞外的外流增多交感神经兴奋后，通过对离子通道的作用可引起： ①４相自动化除极速率加快，促使各种异常自 律机制（包括触发活动）的形成，心室／心房 肌的自律性增强 ②不应期缩短、传导性改变等使折返性心律失 常容易发生

③室颤阈值降低β受体阻滞剂的抗心律失常作用广泛离子通道作用：－ β受体阻滞剂竞争性与受体结合后，能够逆转 交感神经的激活或过度兴奋 － 上述三种离子通道的不利作用同时也被逆转。 减少Ca2+、Na+的内流，减少K+的外流 － 对离子通道的广泛作用，使其兼有另外三种抗 心律失常药物的作用中枢性抗心律失常作用:

亲脂性β受体阻滞剂能够有效地通过血脑屏障，进入中枢，并能抑制交感中枢β受体阻滞剂的抗心律失常作用抗室颤、降低猝死的作用 －室颤阈值升高60％～80％ －降低心率 －稳定心电活动 －中枢性：阻断交感神经，使迷走神经作用增强β受体阻滞剂的抗心律失常作用特殊情况下的特殊抗心律失常作用 － 交感神经激活，高度兴奋、甚至交感风暴时， 抗心律失常药物的作用可能被完全或部分逆转 － 特殊的抗心律失常作用：

部分是β受体阻滞剂本身的药理作用

部分是β受体阻滞剂降低交感神经兴奋性水平后，抗心律失常药物被逆转的作用得到 恢复并再次起效

β受体阻滞剂的抗心律失常作用PCI心肌缺血CABGMI交感活性↑BBs溶栓心肌病基质诱因RAS活性↑ACEIACEIHF低K+ARBARBEF↓Aldos

BBs电生理他汀类I，III类AAD，胺碘酮，BBsVT/VFICD可见AAD、ICD只是消极地中止VT/VF发作只有改善心律失常基质，消除诱发因素，才能真正起到VT/VF的一级或二级预防作用

多项大型研究证实：

倍他乐克有效降低猝死危险利尿剂倍他乐克随访（年）510(p=0.017,n=3,234)高血压MAPHY研究50累积发生数安慰剂倍他乐克(p=0.002,n=5,474)123心肌梗死五项研究汇总分析61218(p=0.0002,n=3,991)慢性心衰MERIT-HF研究12120累积发生数累积发生百分率(%)安慰剂倍他乐克随访（年）随访（月）RRR30％RRR42％RRR41％OlssonGetal.AmJHypertens1991OlssonGetal.EurHeartJ1992;13:28-32TheMERIT-HFStudyGroup.Lancet1999;353:2001-7P=0.001P=0.04P=0.0001P=0.0001P=0.0002P=0.0013.2%7.8%1.7%3.8%11.8%17.3%3.6%6.3%7.2%10.8%3.9%6.6%US卡维地洛(n=1014)CIBIS-II(n=2647)MERIT-HF(n=3991)总死亡率猝死率总死亡率猝死率

卡维地洛安慰剂

比索洛尔美托洛尔总死亡率猝死率-阻滞剂对心力衰竭患者总死亡率和猝死率的影响

RydénL,etal.NenglJMed1983;308:614-618.天数室颤发生次数P<0.01安慰剂倍他乐克44403632282420161281 3 5 7 9 11 13 15 >15哥德堡美托洛尔研究：

倍他乐克显著降低室颤的发生率抗心律失常药物对死亡率的影响试验名称入选病例标准病例数药物随访时间(月)死亡率P治疗组对照组CASTⅠ心梗后LVEF降低1455英卡胺氟卡胺107.7%3.0%＜0.01CASTⅡ心梗后，LVEF＜40%1325莫雷西嗪1817%3.0%＜0.02SWORD心梗后，LVEF＜40%3121D-索他洛尔185.0%3.1%＜0.01EMIAT心梗后，LVEF＜40%1486胺碘酮2113.9%13.7%NSCAMIAT心梗后，LVEF＜40%1202胺碘酮216.2%8.3%NSGESICA心梗后，LVEF＜35%516胺碘酮2433.5%41.4%NSCHF-STAT心梗后，LVEF＜40%674胺碘酮4539%44%NSCASTGESICACHF-STATV-HEFTCIBIS-ⅡMERIT-HF↑↑ClassIc↓↓↓＋→±Amiodarone↓↓↓↓βB↓猝死、死亡率PVCs,NSVTβ受体阻滞剂与其它抗心律失常药物比较心脏猝死一级预防常见误区－－心律失常抑制与死亡率增加高危患者PVCs,NSVT的出现或增多是心衰加重或进展的反映，并不一定是致死原因某些抗心律失常药物的致心律失常作用，对心肌及传导的抑制，死亡率↑心脏性猝死的二级预防首选ICD,明确优于药物药物治疗－－胺碘酮、β阻滞剂β受体阻滞剂在室性心律失常

治疗中的作用

有效控制包括应激或与交感神经兴奋相关的室性心