崔同建2010.12.5-福州肿瘤内科大会

NSCLC分子靶向治疗福建省立医院肿瘤内科崔同建靶向治疗三个层次器官靶向细胞靶向分子靶向分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次，它是针对肿瘤细胞的某一个蛋白质的分子，一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。NSCLC一线治疗的新兴靶点EML4-ALK融合基因CTLA4抗体ZactimaALK抑制剂治疗ALK阳性的NSCLC患者Crizotinib(PF-02341066)潜在的、选择性ATP竞争抑制

MET与ALK激酶及其癌基因变异体的口服抑制剂ALK(+)NSCLC患者的I期试验结果ORR:57%DCRat8weeks:87%PFSprobabilityat6M:72%BangYJetal.2010ASCOplenarysession晚期NSCLC患者一线个体化治疗EGFR

突变EGFR-TKI化疗YesNoALK融合基因检测ALK激酶抑制剂YesNo靶向治疗新领域：CTLA4抗体2010ASCOJClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7531)

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)是免疫系统中的一个重要节点，阻断该节点能够防止T细胞活力的下调Ipilimumab是针对CTLA4的单克隆抗体，2010年ASCO报道了Ipi同步或序贯联合CP方案对比单独应用CP方案一线治疗晚期NSCLC的随机对照II期临床研究的结果靶向治疗新领域：CTLA4抗体2010ASCOJClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7531)

安全性数据：耐受性良好，多数AE是可逆和可管理的。同步组、序贯组和单用化疗组的3/4级AE发生率分别为58%、52%和42%；免疫相关的AE发生率在同步组和序贯组分别为20%和15%该研究结果支持Ipilimumab在NSCLC进行进一步的研究Ipi+CPCP(n=66)同步(n=70)序贯(n=68)免疫相关PFS(月)5.525.684.63P值0.0940.026HR(95%CI)0.775(0.53-1.13)0.686(0.47-1.01)PFS4.115.134.21P值0.2500.024HR(95%CI)0.882(0.61-1.27)0.691(0.48-1.00)OS（未成熟）11.0111.569.99P值0.4290.104HR(95%CI)0.962(0.63-1.48)0.748(0.48-1.18)Zactima(ZD6474,Vandetanib)

同时针对VEGFR和EGFR的TKIZEAL

ZactimaEfiicaywithAlimtainLungcaner

ZODIAC

ZactimaincombinationwithDocetaxelInnon-smallcelllungCancer

ZEST

ZactimaEfficacyStudyversusTaceva二线新药临床研究介绍MetMab:

Met单抗C-MET抑制剂:ARQ197抑制肿瘤细胞、阻断肿瘤血液:

舒尼替尼m-tor抑制剂:

依维莫司EGFR/HER2-TKI:

AfatinibNSCLC靶向治疗药物表皮生长因子受体(EGFR)胞内段的酪氨酸

激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)单克隆抗体表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体Endostar:内皮生长抑素NSCLC分子靶向药物的应用二、三线治疗：一线治疗：维持治疗：ECOG4599CP(n=433)CPB(n=417)HRPOS(M)10.312.30.8.013PFS(M)4.86.40.65<.0001ORR(%)1535<.001Sandleretal.NEJM2006;355:2542-50CPx6(n=444)Bev(15mg/kg)every

3weeks+CPx6(n=434)PD*PD既往未化疗

IIIB/IV期非鳞癌

(n=878)*无脑转移病人贝伐珠单抗7.5mg/kg+CGAVAiL:主要终点PFS显著延长

安慰剂

+CG贝伐珠单抗

7.5mg/kg

+CG贝伐珠单抗15mg/kg

+CGHR

(95%CI)0.75

(0.62–0.91)0.82

(0.68-0.98)pvalue0.0030.03MedianPFS(months)6.16.76.5

347 178 34 12 3 0 345 214 63 18 5 0

351 200 57 12 0 0安慰剂+CG发生事件数贝伐珠单抗15mg/kg+CG1.00.80.60.40.20时间(月)

0 6 12 18 24 30无进展生存率Recketal.JCO2009FLEX顺铂+长春瑞滨Q3weeksupto6

初治IIIBorIV期EGFR(+)byIHC(N=1442/1688[85%])

无脑转移维持西妥昔单抗直到PD或出现不可耐受毒性RN=568N=557VP+CetuximabVPHRP总体(n=1125)RR(%)3629.010PFS(M)4.84.80.94.390OS(M)11.310.10.87.044高加索人(n=946)OS(M)10.59.10.80.003亚裔(n=121)OS(M)1.18(95%CI,0.73-1.90)鳞癌(n=347)OS(M)10.28.90.80(95%CI,0.64-1.00)腺癌(n=413)OS(M)12.010.30.94(95%CI,0.77-1.15)Prickeretal.Lancet2009;373:1525Lynchetal.JCO2010;28:911BMS099多西他赛+卡铂Q3weeksupto6

初治IIIBorIV期(N=676)维持西妥昔单抗直到PD或出现不可耐受毒性RN=338N=338PC+CetuximabPCHRPMedianOS9.7M8.4M0.89.169MedianPFS4.4M4.2M0.90.236RR25.7%17.2%.007Nocrossoverpermitted晚期NSCLC一线EGFR-TKI对比化疗的

III期试验临床因素NTKIChemoPrimaryendpointIPASS1217GefitinibTCPFSFirst-SIGNAL309GefitinibGPOSEGFR敏感突变NTKIChemoPrimaryendpointNEJ002G719XX19L858RL861Q198GefitinibTCPFSWJTOG3405X19L858R172GefitinibDPPFS

OPTIMALX19

L858R146ErlotinibPlatinum

+GorDPFSML20981X19

L858R152ErlotinibGCPFST:paclitaxel,C:carboplatin,G:gemcitabine,D:docetaxel,P:cisplatinSATURN:

adouble-blind,randomized,phaseIIIstudyofmaintenanceerlotinibversusplacebofollowingnon-progressionwith1st-lineplatinum-basedchemotherapy

inpatientswithadvancedNSCLCFedericoCappuzzo1,

TudorCiuleanu2,

LiliaStelmah3,SauliusCicenas4,

AleksandraSzczesna5,ErzsebetJuhasz6,EmilioEstebanGonzalez7,

OlivierMolinier8,GaelleKlingelschmitt9,GiuseppeGiaccone10,onbehalfoftheSATURNinvestigators

F.Cappuzzo.etal,JClinOncol27:7s,2009(suppl;abstr8001)SATURN:

厄洛替尼作为NSCLC一线含铂双药化疗后未进展患者维持治疗的随机双盲III期临床研究PFSinallpatients(ITT)1.00.80.60.40.20

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001Erlotinib(n=437)Placebo(n=447)ErlotinibPlaceboPFSat12weeks(%)5340PFSat24weeks(%)3117PFSprobability