洛拉曲克的合成

洛拉曲克的合成

罗拉塔克的化学名字为2-氨基-3，4-二羟基-6-5-（4-硝基吡啶）-4-酮。首先，由美国agal设计并开发的非经典胸苷酸合成酶（ts）抑制剂。它对独特的物理和化学性质以及ts的高效抑制作用引起了广泛的关注。现在它被用作治疗肝癌的药物。Webber等首先报道了洛拉曲克的合成:以3-溴-4-甲基苯胺(3)为原料制得3-溴-4-甲基-α-异亚硝基乙酰苯胺(4),经浓硫酸环合得4-溴-5-甲基靛红(5)。化合物5在氢氧化钠溶液中经过氧化氢开环生成2-氨基-6-溴-5-甲基苯甲酸(6),再与三光气闭环生成5-溴-6-甲基-1H-苯并-嗪-2,4-二酮,接着在4-二甲胺基吡啶(DMAP)存在下在回流甲醇中开环酯化得到2-氨基-6-溴-5-甲基苯甲酸甲酯。2-氨基-6-溴-5-甲基苯甲酸甲酯与盐酸氯甲脒反应生成2-氨基-5-溴-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(8)。化合物8与4-巯基吡啶通过Ullmann反应生产最终产物洛拉曲克(9),但是该反应路线冗长,成本较高,收率低(总收率8.1%)。本研究以4-硝基甲苯(1)为起始原料,经溴代、硝基还原、再与水合氯醛和盐酸羟胺反应,浓硫酸作用下环合得化合物5;再在双氧水作用下氧化开环得化合物6,经与双氰胺得关键中间产物2-胍基-5-溴-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(7),强碱条件下以4-巯基吡啶作为保护剂脱脒基成2-氨基-5-溴-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(8),最后与4-巯基吡啶经Ullmann反应制得目标化合物。改进后的总收率9.3%,以化合物3为起始原料计总收率为10.6%,合成路线如下所示。副产物:1实验部分1.1仪器、试剂和仪器LCQadvantageMAX质谱仪(美国ThermoFinnigan公司);AV300型核磁共振仪(Bruker公司);SGWX-4型显微熔点仪(上海精密仪器厂)。4-硝基甲苯(化学纯,国药集团化学试剂有限公司);其他试剂均为分析纯。1.2实验方法1.2.1-甲基海因的合成将137g(1mol)对硝基甲苯、200mL甲醇加至带机械搅拌、冷凝管与温度计的500mL三颈瓶中,搅拌下缓缓加入143g(0.5mol)1,3-二溴-5,5-二甲基海因(Dbdmh),搅拌下加热至回流,观察反应液颜色变化,薄层色谱检测反应终点,反应6h。过滤回收5,5-二甲基海因。滤液用水洗涤,无水硫酸钠干燥后浓缩得淡黄色晶体,最后用95%乙醇重结晶,得161.4g淡黄色结晶,收率74.7%,m.p.76～77℃。1HNMR(300MHz,CDCl3),δ:2.50(s,3H);7.40(d,1H,J=8.4Hz);8.07(d,1H,J=8.4Hz);8.40(d,1H)。EI-MS(m/z):215[M+H]+。1.2.2色浆体的制备将134g(2.4mol)还原铁粉、14.5g(0.27mol)NH4Cl、350mLH2O加入到1L三颈烧瓶中,搅拌下加热沸腾15min,稍冷后加入160g(0.74mol)化合物2,回流2h。冷至室温后加入20mL5%Na2CO3溶液、200mL苯,搅拌5～10min,抽滤。残渣用50mL苯洗涤两次,分出有机相。水相用20mL苯分别萃取两次,合并有机相。蒸出苯,得100g棕色油状物,收率73.6%。直接投入下步反应。EI-MS(m/z):186[M+H]+。1.2.3hnmr3.2实验设计将20g(0.15mol)化合物3、20mL浓盐酸溶于300mL水中,搅拌后过滤,滤液倒入1L三颈瓶中,加入450mL水、22.5g(0.18mol)水合氯醛、33g(0.23mol)硫酸钠、23g(0.4mol)盐酸羟胺回流反应1.5h。反应混合物冷至0℃,沉淀过滤收集,水洗,干燥,得19.7g淡灰色固体,收率71.2%,m.p.195～197℃(文献值:收率76%,m.p.195～197℃)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6),δ:3.05(s,3H);7.29(d,1H,J=8.3Hz);7.59(d,1H,J=8.3Hz);7.63(s,1H);8.03(s,1H);10.24(s,1H);12.20(s,1H)。1.2.4lhnmr的制备将50g(0.195mol)化合物4缓缓加入到80℃200mL浓硫酸中,搅拌反应1h。反应混和物冷至室温,然后倾入到2000mL碎冰中。沉淀过滤,水洗。固体用40%NaOH调至到强碱性,冷却后,再加盐酸调至pH3～4。沉淀过滤,水洗,固体用无水乙醇重结晶得30.4g亮红色固体,收率65.1%,m.p.245～247℃(文献值:收率51%,m.p.245～248℃)。lHNMR(300MHz,DMSO-d6),δ:2.26(s,3H);6.8(d,1H,J=7.9Hz);7.5(d,1H,J=7.9Hz);11.06(s,1H)。EI-MS(m/z):296.3[M+H]+。1.2.5数据处理将19g(0.08mol)化合物5溶于80mL3mol/LNaOH溶液中,加热至80℃,滴加18mL30%H2O2,搅拌1h,冷至5℃。混合物加浓盐酸调至pH5。将其蒸干,加300mL甲醇,过滤,滤液再蒸干得12.5g黄褐色固体,收率68.6%,m.p.290～293℃(文献值:收率97.8%,m.p.290～294℃)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6),δ:2.13(s,3H);4.9(s,2H);6.4(d,1H,J=7.9Hz);6.74(d,1H,J=7.9Hz);11.07(s,1H)。EI-MS(m/z):296.3[M+H]+。1.2.6双氰胺的制备将19.5g(0.07mol)化合物6加入110mL稀硫酸(8mL浓硫酸溶于150mL水中制得),加热至完全溶解,加入8.8g(0.10mol)双氰胺,激烈反应后,混合物加热搅拌20min。稍冷加50%NaOH调至碱性(pH10),加热15min。抽滤,水洗,得17.1g灰白色固体,产率68.5%。由于样品难溶于有机溶剂及水,未做重结晶,直接用于下一步反应。EI-MS(m/z):296.3[M+H]+。1.2.7化合物7的合成将20mL无水DMA、3.0g(0.05mol)KOH、1.5g(0.012mol)4-巯基吡啶搅拌溶解后加入2.0g(0.0068mol)化合物7,氮气保护下加热回流2h,倾入80mL水中,用盐酸调至pH8。抽滤,水洗,干燥得1.3g浅黄褐色固体,产率77.3%,m.p.>300℃(文献值:收率71.4%,m.p.>300℃)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6),δ:2.40(s,3H);7.06(s,2H);7.33(d,1H,J=8.6Hz);7.69(d,1H,J=8.6Hz);12.0(brs,1H)。EI-MS(m/z):254.1[M+H]+。1.2.8聚硫氰酸溶液的制备将4.2g(0.054mol)K2CO3溶于20mL无水DMA中,加入1.5g(0.013mol)4-巯基吡啶、2.0g(0.008mol)化合物8、0.58g(0.004mol)CuBr在氮气保护下于110℃反应4h,冷至室温后加入80mL水并调至pH1,搅拌20min后过滤,滤液用浓氨水调至pH9.5左右,过滤,滤饼用水洗。滤饼加50mL水,加盐酸至固体溶解,搅拌下缓慢滴加含有0.71g(0.004mol)三聚硫氰酸的TMT-15溶液,保持pH在4左右,搅拌1h后过滤残留的铜。滤液加入适量硅藻土与活性炭,搅拌后过滤,滤液用浓氨水调至pH9.5左右,静置,冷却至10℃,过滤,滤饼真空干燥至恒重得1.4g灰白色固体,产率63.1%,m.p.301～304℃(文献值:产率39%,m.p.301～302℃)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6),δ:2.54(s,3H);6.33(s,2H);6.83(d,2H,J=5.6Hz);7.30(d,1H,J=8.4Hz);7.60(d,J=8.4Hz,1H);8.24(d,2H,J=4.4Hz);10.78(brs,1H)。EI-MS(m/z):285.1[M+H]+。1.2.9-4-吡啶甲基-1,4-二氢-3-硫氰酸三聚硫氰酸缩合反应将20mL无水DMA、3.0g(0.05mol)KOH、1.5g(0.012mol)4-巯基吡啶加热搅拌溶解后加入2.0g(0.0068mol)化合物7,氮气保护下与120℃反应2h,加入1.5g(0.012mol)4-巯基吡啶、0.5g(0.0034mol)CuBr,继续反应4h,冷至室温后加入80mL水并调至pH1,搅拌20min后过滤,滤液用浓氨水调至pH9.5左右,过滤,滤饼用水洗。滤饼加50mL水,加盐酸至固体溶解,搅拌下缓慢滴加0.71g(0.004mol)三聚硫氰酸的TMT-15溶液,保持pH在4左右,搅拌1h后过滤残留的铜。滤液加入适量硅藻土与活性炭,搅拌后过滤,滤液用浓氨水调至pH9.5左右,静置,冷却至10℃,过滤,滤饼真空干燥至恒重得0.68g灰白色固体,产率35.8%。1.2.1ei-ms,m/z,5.2j2-氨基-5-(2-羟基乙基)-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(10):1HNMR(300MHz,DMSO-d6),δ:2.20(s,3H);3.75(t,2H,J=3.8Hz);3.90(t,2H,J=3.8Hz);4.92(s,1H);6.22(s,2H);6.87(d,2H,J=6.12Hz);7.35(d,2H,J=6.12Hz);10.70(s,1H)。EI-MS(m/z):236.1[M+H]+。2-氨基-5-羟基-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(11):1HNMR(300MHz,DMSO-d6),δ;2.35(s,3H);3.33(s,1H);6.37(s,2H);7.08(d,J=6.30Hz);(d,J=6.30Hz);10.98(s,1H)。EI-MS(m/z):192.2[M+H]+。2化合物5的合成2.1在制备化合物2时,本研究先选用Br2作为溴代试剂,铁粉作为催化剂,反应需在较高温度下进行,反应时间较长,产生大量废液废气,不利于环保;于是参照文献选用1,3-二溴-5,5-二甲基海因(Dbdmh)作为溴化试剂,在甲醇中加热回流反应6h,反应条件温和且无有毒气体产生,后处理简单,且重结晶后产率由68.5%上升为74.7%。2.2由化合物4制备化合物5时,文献报道了提高化合物5纯度的方法,但实际操作发现制得的化合物5中仍然含有少量碳化产物,故将反应温度严格控制在75～82℃,并在反应后先将化合物5溶于氢氧化钠溶液中,滤除碳化物,再将pH调至3将化合物5析出,最后用乙醇重结晶,从而使化合物5的纯度进一步提高。2.3由化合物7制备化合物8时,本研究按文献方法采用乙二醇做溶剂,产率仅50%,主要原因可能是乙二醇参与了反应,生成2-氨基-5-(2-羟基乙基)-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(10),而且溶液中的水分也对产率有所影响,于是改用无水DMA做溶剂,在氮气保护下反应,产率提高到77.3%。2.4在通过Ullmann硫醚化反应制备化合物9的反应中,本研究采用0.1倍物质的量的CuBr为催化剂,4-巯基吡啶的用量从2.0降至1.5倍物质的量,在氮气保护下反应;并且根据文献采用三聚硫氰酸的氢氧化钠溶液(TMT-15)代替H2S的甲醇溶液除去残留的铜离子,产率63.1%。2.5本研究根据文献将最后两步反应合并,