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文档简介

1.2合理药物设计和虚拟筛选主讲人黄霄重点：合理药物设计思路；分子对接。难点：分子对接的合理药物设计思路。一.合理药物设计（rationaldrugdesign)（一）概述

定义：以分子病理学为基础，根据靶点的三维空间构型，并参考内源活性分子和外源活性分子的化学结构特征设计出针对疾病的药物。优点：设计目的明确，设计出的分子更具合理性，减少所筛选的化合物数量，缩短研究开发周期。特点：起点是分子内靶标；注重受体与配基的形状互补性、性质互补性、协调运动和溶剂效应。依据:受体结构已知，受体一级序列已知；受体结构尚未阐明,知道一些配基的结构知识。类型：基于结构的药物设计；基于机理的药物设计。（二）实例例1：核苷酸尿嘧啶（核酸合成）→5-氟核苷酸尿嘧啶（代谢拮抗剂）→抗肿瘤药例2：第一个被批准的HIV-1蛋白酶药物：Saquinavir（沙奎那韦）HIV-1PR切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键哺乳类动物多肽内切酶设计底物模拟物抑制剂所需的最短长度抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于R构型SaquinavirKi=0.12nM1995年被FDA批准上市HIV-1PR切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR哺乳类动物多肽内切酶切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR哺乳类动物多肽内切酶切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR设计底物模拟物哺乳类动物多肽内切酶切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR设计底物模拟物哺乳类动物多肽内切酶切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR抑制剂所需的最短长度设计底物模拟物哺乳类动物多肽内切酶切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR抑制剂所需的最短长度设计底物模拟物哺乳类动物多肽内切酶切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键HIV-1PR哺乳类动物多肽内切酶HIV-1PR哺乳类动物多肽内切酶HIV-1PR哺乳类动物多肽内切酶HIV-1PR哺乳类动物多肽内切酶抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于R构型抑制剂所需的最短长度HIV-1PR哺乳类动物多肽内切酶HIV-1PR例3：伊马替尼（Imatinib):粒细胞染色体换位→产生融合蛋白激酶→持续激活→慢性粒细胞白血病。伊马替尼是融合激酶的小分子抑制剂。伊马替尼络氨酸激酶络氨酸激酶二.虚拟筛选（virtualscreening)（一）定义：基于药物设计理论，借助计算机技术和专业应用软件，从大量化合物中挑选出一些有苗头的化合物，进行实验活性评价的一种方法，其目的是从几十乃至上百万个分子中筛选出新的先导化合物。（二）虚拟筛选流程（三）虚拟筛选方式一：分子对接1.原理：分子对接是基于两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程，相互接近和定向后契合，形成稳定复合物。

FisherE提出的“锁和钥匙模型”。即受体与配体的相互识别首要条件是

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