9例假性甲状旁腺功能减退症患者的临床分析

9例假性甲状旁腺功能减退症患者的临床分析

假性甲状腺素（pm）是一种罕见的临床疾病。患者虽有低血钙、高血磷等甲状旁腺激素(PTH)缺乏的表现,但由于患者肾或骨对PTH不敏感,甲状旁腺代偿性分泌甲状旁腺激素增多。本研究回顾性分析四川大学华西医院近年来收治住院的9例假性甲状旁腺功能减退症患者的临床特征、实验室检查、影像学检查、治疗情况并结合最新文献复习,以加深临床医生对假性甲状旁腺功能减退症的认识,提高诊断的准确率,减少误诊。1假性甲状旁腺功能减退症患者年龄分布1994年1月1日至2006年11月1日收入我院,经检测血、尿钙、磷,头颅CT,血PTH等检查诊断为假性甲状旁腺功能减退症的患者纳入本研究中。共收集了9例患者,其中男性3例,女性6例。病程1月～13年,首次发病年龄为6～14岁,平均为9.8岁,确诊年龄10～26岁。10岁以前发病者有5例。9例患者均作血、24小时尿钙和磷,血PTH,脑影像学、脑电图、心电图等检查。部分作眼科晶状体检查、双手或椎体X片。2结果2.1般资料及抗癫痫药物(1)以癫痫大发作为首发症状者5例,低钙抽搐为首发表现3例,1例为生长发育迟缓而无抽搐和癫痫发作;(2)9例均无明确家族史。(3)3例患者有特殊面容:圆脸、颈短;1例有右手4、5掌骨变短;1例双足4、5趾短趾畸形;8例患者智力发育尚可,1例智力低下;4例患者牙齿发育差。(4)1例合并原发性甲状腺功能减退症,1例合并白癜风。(5)2例面神经叩击征阳性,4例束臂加压试验阳性。(6)其中6例曾于院外就诊,5例被诊断为癫痫,分别给予抗癫痫药物如苯妥因钠、妥泰及丙戊酸钠等治疗,治疗中癫痫发作次数有所减少。1例诊断为脑囊虫病,未进行治疗。2.2尿磷在3.0.5mmol/24hr之间(1)9例患者血钙在1.22～1.59mmol/L之间(正常值:2.1～2.7mmol/L),血磷在1.53～3.35mmol/L之间(正常值:0.81～1.45mmol/L),尿钙在0.22～1.92mmol/24hr之间(正常值:2.5～7.5mmol/24hr),尿磷在9.04～12.5mmol/24hr之间(正常值:22.0～44mmol/24hr)。(2)血PTH在12.52～159.0pmol/L之间(正常值:1.9～6.9pmol/L)。(3)4例骨性碱性磷酸酶(B-ALP)在51.24～大于117μg/L之间(正常值:11.4～24.6μg/L)(4)脑电图:于发作时或正常时作脑电图有1例轻度异常,7例中度异常。(5)心电图:9例均行心电图检查,5例有QT间期延长,1例合并有ST段延长,3例正常。(6)3例行眼科检查,均未发现晶状体异常。(7)1例甲状腺功能为TSH17.63mU/L(正常值:0.27～4.2mU/L),FT410.16pmol/l(正常值:12.0～22.0pmol/L)。2.3影像学检查所见脑实质生态化(1)X片:有5例行骨、软组织及腰椎X片,3例有轻度骨质疏松,1例跟踺异位钙化。(2)头颅CT:9例CT检查均见明显脑实质钙化,其中8例双侧基底节区钙化,3例双侧额叶钙化,2例小脑齿状核钙化,1例深部多发钙化。(3)头颅MRI:3例行MRI检查,其中1例未见异常,1例疑为脑囊虫病,1例发现钙化灶。2.4抗癫痫药物患者几乎均为起病后短期就诊,1例诊为脑囊虫病。5例诊断为癫痫,给予苯妥因钠、卡马西平或丙戊酸钠抗癫痫治疗(其中1例首次就诊于神经内科时已常规查血钙明显下降,未能引起重视,导致患者长期以癫痫治疗。)2.5低血钙性癫痫患者(1)补钙剂治疗,9例患者经确诊后均口服补钙,钙尔奇D1.2gQd或0.6Bid,为促进钙吸收,加用活性VitD0.25μgBid。有低钙抽搐时静脉使用钙剂10%葡萄糖酸钙20～40mL。治疗约7～10天后所有患者血钙有不同程度上升,在1.89～2.14mmol/L之间,3例低钙抽搐发作次数明显减少,1例仍反复发作低钙抽搐。有2例治疗5月后自行停止补钙,再次发作低钙抽搐入院,查血钙又降至1.7mmol/L。(2)有癫痫发作的患者同时使用抗癫痫药物,妥泰、苯妥因钠、卡马西平或丙戊酸钠治疗,患者癫痫发作减少至每年约0～2次。(3)低磷饮食,嘱患者少食豆制品、肉类。患者经上述治疗后低钙抽搐及癫痫发作有所减少,门诊长期随访。3讨论3.1g蛋白及氧化-a型假性甲状旁腺功能减退症首次由Albright于1942年报道,是一种罕见的基因缺陷病,为X伴性染色体显性遗传病,也可能为常染色体显性或隐性遗传病。以女性患者为多,本组男3例(3/9),女6例(6/9)。文献报道假性甲状旁腺功能减退症有家族发病倾向。董培贤报道一家6例患者,家族第Ⅰ代有1男,第Ⅱ代有1女患者,但有表兄妹近亲结婚史,到第Ⅲ代则有3男患病。第Ⅳ代于就诊时仅有1例发病。但本组病例无1例有确切家族史。正常情况下,PTH刺激靶细胞后,受体与刺激性G蛋白ɑ亚单位(Gsa)内二磷酸鸟苷(GDP)结合,并使GDP转化为三磷酸鸟苷(GTP),激活腺苷酸环化酶(AC),生成环磷酸腺苷(cAMP),进一步激活蛋白激酶A(PKA),使PTH指令得以表达。从理论上讲,PTH作用过程中的任何环节有缺陷都可发生PTH抵抗致PHP,如受体和受体后的缺陷。前者包括骨和肾受体数目减少或亲和力降低,导致第2信使cAMP生成障碍,故对PTH完全无反应;后者如G蛋白或α亚基异常。近年来根据发病环节的不同将该病分为Ⅰ型和Ⅱ型,其中Ⅰ型又分为Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc型。Patten等研究表明,大多数PHP患者均有G蛋白的异常,G蛋白有刺激性G蛋白(Gs)和抑制性G蛋白(Gi)2类。Levine(3)等研究发现,凡有Gs蛋白缺陷的患者临床上均可有Albright骨营养不良症(AHO)的表现。如身材矮小、圆脸、斜视、短指(趾)、掌骨畸形、智力减退。本文9例中3例(3/9)有特殊面容,2例(2/9)有掌、趾骨畸形。Aldred报道G蛋白α亚单位(Gsα)的钝化突变在PHPⅠa型和PHPⅠc型患者中检测到,目前在PHPⅠa中已检测到约100种突变,而在PHPⅠc中仅检测到1种突变。但通过对编码因子和剪接点直接测序仅约70%～80%的突变可检测到。目前研究提示PHP与GNAS1基因缺陷相关,该基因定位于染色体20q13.3上。主要与编码鸟核苷酸结合蛋白的刺激性G蛋白α亚基(Gsα)有关。PHPⅠa型患者Gsα活动度下降,平均47.8%(正常85%～115%),但其父亲的正常,GNAS仅通过母亲遗传到下一代。PHPⅠa型患者由于GNAS缺乏致Albright遗传性骨营养不良(Albrighthereditaryosteodystrophy,AHO)表现,本组患者均未行基因检查,但结合临床表现考虑其中5例诊断为PHPⅠa型。过去认为患者出现的甲状腺功能减退与PHP的发病机理无关,为两个单独存在的疾病,而现已发现G蛋白分布于多种细胞,除PTH靶细胞外,还分布于几种促激素的靶细胞及一些感觉器官的神经细胞,如嗅上皮细胞、味觉细胞等。当GTP结合蛋白的α亚单位有缺陷时,其他促激素的靶细胞也可以出现抵抗,即在PHP的同时也可伴有TSH升高的甲状腺功能减退或促肾上腺皮质激素(ACTH)升高的肾上腺皮质功能减退,促性腺激素增高的性功能减退。因此,甲状腺功能减退可以是1型PHP的组成部分。本组有1例患者合并有甲状腺功能减退。而PHP临床上还常有味觉、嗅觉障碍,或合并肾上腺皮质功能减退、尿崩症、糖尿病、性腺发育不良。PHPⅠb型患者肾脏对PTH不敏感,与STX16基因突变以及外显子1A区GNAS缺乏有关,大多数仅对PTH不敏感,临床上缺少AHO的表现。Agarwal等报道1例PHPⅠb患者合并头骨骺脱位。Farid在同胞假性甲状旁腺功能减退症患者中发现GNAS定位于20q13.3的三千碱基对缺失,后在其他无血缘关系的患者中仍发现该种异常。Ic型对多种激素有抵抗,但未发现Gs或Gi有缺陷。研究发现Ⅱ型PHP存在受体后缺陷,其靶细胞对cAMP无反应,临床上表现有与Ⅰ型相似的各种临床亚型。3.2假性甲状旁腺功能减退症状据报道患者中手足抽搐阳性率86%,癫痫阳性率59%。而本组患者癫痫发生率55.5%(5/9),低钙抽搐33.3%(3/9)。患者中有大部分为以癫痫发作起病,导致漏诊了基础疾病假性甲状旁腺功能减退症,而仅给予抗癫痫药物治疗。所有患者均有明显低血钙、高血磷、血PTH水平升高。文献报道常规进行双手放射学检查,70%I型患者有短指。本组病例短指(趾)畸形占2/9。3.3基底节及ct由于血中磷上升幅度较血钙下降幅度更显著,而致血中钙与磷乘积升高,造成磷酸钙异位沉积,最多见是大脑基底节和血管壁及皮下(以关节附近为多)组织。其中又以颅内异位沉积对健康影响大。大脑基底节钙化最常见,最先出现,程度最重和范围最广,呈对称性,范围与壳核形态一致。本组8例患者有基底节钙化(8/9),2例有小脑齿状核钙化(2/9),1例有跟踺钙化(1/9)。CT对钙化组织比较敏感,9例患者作头颅CT均发现钙化灶,阳性率100%。但MRI对钙化不敏感,阳性率比CT低,2例患者作MRI,1例误诊为脑囊虫病。故建议对少年儿童期起病,明显低血钙的癫痫患者应选择作头颅CT检查。3.4诊断要点临床上有低血钙、高血磷、高PTH水平患者应怀疑假性甲状旁腺功能减退症,同时结合头颅CT表现、AHO表现等诊断本病。3.5血钙、磷的预防因此病为先天性疾病,病因为效应器官对PTH不敏感,出现PTH不足的临床改变。治疗上要坚持长期补充钙剂,高钙低磷饮食,少食豆制品及肉类,纠正低血钙高血磷状态,防止病情进一步发展,但需定期复查血钙、磷。使血钙在正常低限,可同时服用Al(OH)3凝胶,抑制肠道磷的吸收。总之,假性甲状旁腺功能减退