医学免疫学教学课件：18-自身免疫病

第十八章

自身免疫性疾病AutoimmuneDisease，AID第一节概述自身免疫（autoimmunity)是机体免疫系统对自身细胞或自身成分发生的免疫应答，存在于所有个体。表现为血中出现自身的抗体或自身反应性T细胞。自身免疫病（autoimmunedisease，AID）由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出临床症状的疾病。自身免疫病的基本特征1、血液中可测到自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞2、自身抗体或自身反应性T淋巴细胞造成组织细胞损伤或功能障碍3、病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关4、反复发作,慢性迁延器官特异性(organ-specific)病变局限于某一特定的器官。全身性，也称为系统性

病变见于多种器官和组织。分类自身免疫病的分类器官特异性：毒性弥漫性甲状腺肿（Grave’sdisease）桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’sthyroiditis）胰岛素依赖的糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)重症肌无力(myastheniagravis)系统性系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus）类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)

第二节

AID的免疫损伤机制及典型疾病自身抗体自身反应性T细胞针对自身抗原超敏反应性疾病1、细胞膜/膜吸附成分的自身Ab引起的AID一、自身Ab引起的AID自身免疫性贫血恶性贫血：内因子的自身抗体自身免疫溶血性贫血药物诱导的溶血性贫血内因子辅助维生素B12吸收促进红细胞生成1、细胞膜/膜吸附成分的自身Ab引起的AIDAID自身Ag机制溶血性贫血红细胞表面抗原Ⅱ型超敏反应血小板减少性紫癜血小板表面抗原中性粒细胞减少症中性粒细胞表面抗原一、自身Ab引起的AID2、细胞表面受体自身Ab引起的AID（1）激动型抗受体自身抗体Graves病(甲亢)针对甲状腺上皮细胞表面TSHR的抗体;IgG（2）阻断型抗受体自身抗体重症肌无力(MG)（1）激动型抗受体自身抗体

（2）阻断型抗受体自身抗体

重症肌无力(myastheniagravis,MG)

3.细胞外成分自身抗体引起的AID抗基底膜Ⅳ型胶原自身抗体肺出血肾炎综合征系统性红斑狼疮（SLE）自身细胞核抗原IgG型自身抗体复合物沉积于皮肤、肾小球、关节和其它器官的细胞基底膜细胞损伤释放更多的核抗原4.自身Ab-免疫复合物引起的AID类风湿性关节炎免疫学异常

类风湿因子(RF)－针对变性IgGFC段的抗体;IgM;RA患者的RF检出率为80%，正常人只有2%

二、自身反应性T细胞引起的自身免疫性疾病

CD8+CTL（Tc）细胞Th1细胞对自身细胞进行攻击，引起自身免疫病Ⅳ型超敏反应二、自身反应性T细胞引起的自身免疫性疾病1.胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）CD8+CTL对胰岛

细胞发生免疫应答2.实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE）髓鞘碱性蛋白（MBP）特异性的Th1细胞3.多发性硬化症(multiplesclerosis,MS)类型自身效应细胞靶抗原/靶细胞常见疾病Ⅱ型超敏反应抗血细胞表面

抗原的抗体红细胞表面抗原自身免疫性溶血性贫血血小板表面抗原血小板减少性紫癜粒细胞表面抗原中性粒细胞减少症抗细胞表面受体的抗体TSH受体（激动）毒性弥漫性甲状腺神经肌肉接头乙酰胆碱受体（抑制）重症肌无力胰岛素受体（激动）低血糖抗细胞外抗原的自身抗体基底膜Ⅳ型胶原肺出血肾炎综合症Ⅲ型超敏反应抗核抗体核抗原系统性红斑狼疮抗变性抗体变性IgG类风湿性关节炎Ⅳ型超敏反应CD8＋CTL胰岛β细胞胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）CD4＋Th1中枢神经内髓鞘蛋白(MBP)小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），多发性硬化症第三节AID发生的相关因素一、抗原方面的因素1、免疫隔离部位抗原的释放2、自身抗原发生改变3、分子模拟(molecularmimicry)自身抗原发生改变生物、物理、化学（包括药物）等因素肺炎支原体感染红细胞抗原改变变性IgG抗自身IgG抗体（类风湿因子）多种药物

如甲基多巴血细胞抗原改变青霉素、头孢菌素等吸附至红细胞分子模拟(molecularmimicry)溶血性链球菌肾小球基底膜、心肌内膜急性肾小球肾炎、风湿性心脏病柯萨奇病毒胰岛细胞糖尿病第三节AID发生的相关因素二、免疫系统方面的因素1、MHC-II类分子的异常表达2、免疫忽视(immunologicalignorance)的打破3、调节性T细胞功能异常4、活化诱导的细胞死亡发生障碍5、淋巴细胞的多克隆激活——细菌、病毒（CMV、EBV、HIV）6、表位扩展(epitopespreading)IFN-γ转基因小鼠—胰岛细胞特异性表达免疫忽视

(immunologicalignorance)自身抗原（亲和力太低）自身应答性T不能被激活激活多克隆激活剂、CK等损伤表位扩展(epitopespreading)激活免疫应答抗原表位优势表位(dominentepitope)首先激发免疫应答的表位隐蔽表位(crypticepitope)后续免疫应答中

免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽表位，使诱发应答的抗原表位数目不断增加。

是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病SLE发生中的表位扩展示意图第1轮免疫应答（膜表位）第2轮免疫应答(组蛋白)第3轮免疫应答(DNA)抗核抗体（ANA）

三、遗传因素

1、HLA与AID疾病关联HLA-DR3——MG、SLE、IDDM、GravesHLA-DR4——RA、寻常性天疱疮、IDDMHLA-DR2——肺出血-肾炎综合征、MSHLA-DR5——桥本氏甲状腺炎B27——强直性脊柱炎三、遗传因素2、与AID疾病关联的其他基因补体C1q、C4基因缺陷，清除ICDNA酶基因缺陷，清除凋亡颗粒3、性别女：男SLE10:1Graves7:1易发生SLE第四节AID的防治原则1、预防和控制感染2、应用免疫抑制剂环孢菌素A、FK506：抑制T细胞功能硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：抗有丝分裂3、抗炎治疗皮质激素、水