β肾上腺素能受体阻滞剂

β肾上腺素能受体阻滞剂由于β肾上腺素能受体阻滞剂在临床可得到，因而是首先用于治疗慢性HF（心力衰竭）的抗肾上腺素能药物。尽管目前临床上有三类β受体阻滞剂，但慢性HF患者只能在一定程度上耐受“第二代”选择性β1受体阻滞剂或“第三代”β受体阻滞-血管扩张剂。第二代β1受体阻滞剂可以耐受是因为他们不阻断心脏的突触前或突触后β2受体，“第三代”β受体阻滞剂是因为它们可以降低后负荷，进而减轻了β肾上腺素能阻断引起的心排出量下降。已经成功用于HF治疗的β受体阻滞剂的受体结合特性。代数/分数药物K(β1)(nM)K(β1)(nM)β1/β2选择性K(a1)(nM)β1/a1选择性第一代/非选择性普萘洛尔4.18.52.1--------第二代/β1选择性美托洛尔比索洛尔4512133451439074119----------------第三代/β阻滞-血管扩张卡维地洛布新洛尔奈必洛尔4.03.60.7295.02257.31.43529.42383302.466（19)*471β受体阻滞剂的起始和靶剂量药物起始剂量靶剂量<75-85kg靶剂量≧75-85kg美托洛尔1.25或25㎎POqd200㎎POqd200㎎POqd比索洛尔1.25㎎POqd5㎎POqd10㎎POqd卡维地洛3.125㎎PObig25㎎PObid50㎎PObid

不管哪种β受体阻滞剂，治疗慢性HF时，都必须以极低剂量开始（靶剂量的1/8-1/16),然后1-2周缓慢增加一次剂量直到达到完全的β受体阻滞剂量。90％以上的轻中度（第二阶段）和70％以上的重度（第三阶段）HF患者都能耐受。对于β受体阻滞剂治疗心力衰竭以及负性重塑心脏的一般机制，已有很多的综述。第二代和第三代β受体阻滞剂都可以时间依赖性方式改变心脏固有的收缩功能，逆转原发性和继发性心肌病的心脏重塑。在治疗初期由于抑制了β肾上腺素能系统的支持作用会有心功能的下降。但是，患者表现并不一致，有些患者治疗后病情可能恶化，表现为相反的临床反应。在发生衰竭和心脏重塑的人类心脏中，第二代和第三代β受体阻滞剂都可以引起增加收缩功能和逆转心肌重塑的心肌基因表达的变化。这些表达发生变化的基因属于所谓的胚胎基因家族，这些基因与发生病理性肥大和收缩功能异常有关。β1受体通路比β2受体通路或a1通路有更大的病理学作用；肾上腺素能神经递质去甲肾上腺素是一个选择性β1受体激动剂。以上两个事实意味着选择性β1受体阻滞剂与全面阻断β1、β2和a1通路的药物具有相等或近似相等的治疗作用。不像神经内分泌抑制剂中的ACEI，ARB和醛固酮拮抗剂，β受体阻滞剂的药理学作用更加广泛。同时，所有的β受体阻滞剂都有竞争性拮抗β1受体的共同特性。美托洛尔属于第二代选择性β1受体阻滞剂，对人类β1受体的亲和力是β2受体的近75倍。在美国长效、控释型美托洛尔（琥珀酸美托洛尔）已被批准用于治疗HF。美托洛尔也被批准用于治疗高血压和缺血性心脏病。在一项比较酒石酸美托洛尔和卡维地洛的死亡率试验中，卡维地洛比酒石酸美托洛尔多降低了17%的死亡率，二者每天的平均剂量为85mg和42mg。这个相对较低平均剂量的美托洛尔在降低心率和血压方面也弱于卡维地洛。考虑到整个人群中以及“严重-HF”亚组中对死亡率的降低程度在实质上与卡维地洛的效果相似，提示两者的差别，至少有一部分可能是由于即刻释放的酒石酸美托洛尔的β1阻滞剂量较低所致，而不是二者疗效之间有绝对的差别。比索洛尔比索洛尔属于第二代选择性β1受体阻滞剂，对人类β1受体的亲和力是β2受体的近120倍。比索洛尔的清除期（9-12小时）和药理学半衰期（12-14小时）均较长，适于一天一次给药。在美国，比索洛尔被批准用于治疗高血压，而在欧洲被批准用于HF和高血压治疗。β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的临床试验CIBIS-I试验：结果显示比索洛尔可降低死亡率20%，但差异没有统计学意义。而且，该临床试验的益处仅局限于非缺血性心肌病。尽管在试验中总体的差异无统计学意义，但其降低死亡率的幅度与ACEIs相似，因而被认为是鼓舞人心的。该结果促进了第二个研究。CIBIS-II试验：被提前18个月终止，因为在比索洛尔治疗组全因死亡率下降了32%（P<0.001）。入选了2647例III或IV级的缺血性或非缺血性心肌病所致的HF患者，除了降低死亡率以外，比索洛尔还可降低住院次数（20%）和心血管死亡（29%）。猝死发生下降了44%且达到统计学意义，泵衰竭引起的死亡降低了26%但没有统计学意义。CIBIS-II试验成为β受体阻滞剂治疗慢性HF的一个里程碑式临床试验。卡维地洛目前在美国卡维地洛已被批准用于慢性HF的治疗，其他很多国家也已批准。卡维地洛有较弱的选择性β1受体阻滞作用，同时对a1肾上腺素受体有较高的亲和力以及部分的抗氧化作用。因为卡维地洛具有较强的扩血管作用，因此在初始治疗阶段以及滴定剂量期间其副作用与高度选择性的第二代β受体阻滞剂不同，直立性低血压的症状较为突出。低剂量时（≤6.25mg，每天2次），在HF患者中表现为β1选择性。在较高的靶剂量时，阻断所有的与肥大以及其他不良生物学作用相关的三种肾上腺素受体（β1、β2