中枢神经系统中下丘脑室旁核的肾侧与肾侧神经基础

中枢神经系统中下丘脑室旁核的肾侧与肾侧神经基础

近年来的研究表明，在急性肾衰竭和慢性肾衰竭患者中，肾交感神经的兴奋性增强、肾血压的升高以及每周血液中茶多酚胺类物质的增加。因此,降低肾交感神经的兴奋性是改善肾病患者的肾功能和控制肾性高血压的关键。肾脏与交感神经有密切的关系。一方面,肾脏接受交感神经的支配。另一方面,肾脏通过肾传入神经与中枢神经系统的联系改变了交感神经系统的兴奋性。肾脏中存在压力感受器和化学感受器。当肾脏的各种理化因素、循环血量以及神经活动等发生改变,刺激感受器并产生信号,然后感受器发出的信号通过传入肾神经到达脊髓的中间外侧核,并上升到延髓的腹外侧核,进一步传入下丘脑室旁核(paraventricularnucleus,PVN),室旁核是调整交感神经传出的中枢位置,兴奋性和抑制性神经递质在室旁核整合的结果,最终发出神经信号调节交感神经的活性。可见,室旁核在肾脏交感神经的调节中具有着重要的作用。其对肾交感神经的活动的影响和机制,为肾病的研究和治疗提供了新的课题。1在肾病理条件下，肾交感神经的兴奋性增强机制1.1肾衰竭的激活机理肾交感神经兴奋性受体液、神经、炎性介质及细胞因子等多种因素的影响。肾缺血缺氧等急性应激状态下,引起肾交感神经的兴奋性增强。缺血、低氧时可增加血管紧张素依赖的高血压兔的交感神经的兴奋性。最近的研究发现,肾缺血是引起慢性肾衰竭患者交感神经兴奋性增高的一个重要因素。其机制有:一方面,肾在缺血、低氧时会引起肾血流量减少,肾内氧缺乏,导致肾组织内腺苷的聚积,肾传入神经信号的传导增加,从而引起交感神经兴奋性增高。另一方面,肾缺血缺氧还可激活肾素-血管紧张素系统,后者产生的血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)又通过直接和间接作用来激活交感神经系统。直接作用为:AngⅡ与延脑的头端延髓腹外侧区内的血管紧张素Ⅱ受体1结合,直接影响血管调节中枢而激活交感神经系统。间接作用为:AngⅡ通过降低白细胞介素1β使脑NO含量减少,从而间接增强了交感神经活性。因此,急性应激状态下肾脏表现为肾交感神经兴奋性增强,肾血管收缩,肾血压升高。1.2y1受体抗剂治疗自发高血压大鼠肾感染的作用机制慢性肾衰竭时,交感神经兴奋性增高是加速肾功能恶化及心血管并发症的一个主要病理生理机制,临床表现为难治性高血压。肾衰竭患者交感神经兴奋性亢进的机制有:①钠-容量平衡相关的肾素分泌失调。肾衰竭时,“肾单位不同质”这一概念支持的是与疾病影响程度相关的假说:受影响重的肾单位表现为排泄功能减弱,分泌紊乱及肾素分泌增加;而影响较轻的肾单位则通过增加滤过、升高血压来抑制肾素分泌。但最终结果使血液中AngⅡ升高。AngⅡ可通过直接刺激脑干舒缩中枢而增加交感输出,也可通过周围神经节来刺激交感神经,增加去甲肾上腺素的释放。②肾衰竭时各种刺激因子刺激肾脏传入神经而引起输出增加。因此,肾病时肾脏是交感神经兴奋性增高的起源和靶器官。自发性高血压大鼠的肾交感神经兴奋性亢进是通过神经肽Y受体G1通路介导的AngⅡ分泌增加而引起肾血管收缩,肾血压升高,因此,选择性Y1受体拮抗剂治疗可降低自发性高血压大鼠的肾交感神经的兴奋性。这种自发性高血压大鼠通过Y1受体配对的G1蛋白机制,激活G1信号转导通路增加肾血管对AngⅡ的反应。同时,还激活磷脂酶C蛋白激酶c-src磷脂酰肌醇3-激酶通路。因此,自发性高血压而非正常血压大鼠交感神经增强了对AngⅡ生理水平的敏感性。2影响肾脏交感神经活动的pvn机制2.1gaba和ang互作用室旁核在交感神经反射中增加血浆中AngⅡ的含量有重要作用。γ氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)已被证实为抑制性中枢神经递质,GABA在调节心血管功能方面起重要作用,它可增强抑制烟胺比林的活性和兴奋作用。PVN神经活动也受GABA和许多神经递质,如AngⅡ肽的调节。已知的脑室周围结构前脑是AngⅡ纤维发出的AngⅡ-敏感区,此区没有血脑屏障,其终板血管丛区是AngⅡAT1受体的高密度表达区,对循环中的AngⅡ有感受和反应作用。最近有实验显示,局部GABA-AngⅡ相互作用,可能主要调节PVN烟胺比林的兴奋性和交感神经的传出。尽管GABA-AngⅡ相互作用机制在PVN中不太确定,但在活体外电生理研究已证明,GABA增强可降低AngⅡ神经元分泌的兴奋性活动。当给大鼠静脉注射AngⅡ[12ng/(kg·min)]7d后,在一侧PVN中微量注射GABA-A受体拮抗剂荷包牡丹碱(0.1nmol),可见肾交感神经兴奋性,平均动脉压及心率增高。因此,血浆中AngⅡ和交感神经兴奋性的提高可能与PVN中的GABA-A受体活性减弱有关。2.2氨基酸n-甲基-d-天冬氨酸受体的作用PVN是调节交感神经传出的中枢位置,其内的谷氨酸和GABA间的相互作用,可影响交感神经的传出。早已证明谷氨酸是中枢性兴奋性神经递质,且谷氨酸受体能在PVN中表达。在PVN中的谷氨酸受体参与心血管反射活动,最近研究证明,谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体在PVN中间接对交感神经兴奋性产生影响。当把谷氨酸和谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体微量注入PVN内,可引起剂量依赖性肾交感神经兴奋性增强,血压升高,心率增快。这种反应可被谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(AP-5)所阻断。当在PVN中微量注入GABA受体拮抗剂荷包牡丹碱时,同样引起上述现象。当在PVN内注入荷包牡丹碱后,做活体外下丘脑切片发现,在PVN的腹外侧髓神经元的谷氨酸介导的突触后电流的兴奋频率增加。因此,谷氨酸在PVN通过谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体兴奋前交感神经,并增加交感神经的传出,同时,谷氨酸兴奋性的传入还可增强抑制GABA介导的机制作用。谷氨酸和GABA在PVN中的相互调节作用可能还有其他神经分泌功能的参与,Cole等研究发现,在PVN中注入谷氨酸时,可引起轻微的血浆中肾上腺酮水平的升高,并可增加c-fos在GABA能神经元中的表达,结果提示谷氨酸可能通过抑制GABA能活动发挥作用,即为谷氨酸和GABA在PVN中双向相互调节的平衡作用。这种相互作用在临床上认为与慢性肾衰竭、高血压、心力衰竭等交感神经活动有关。2.3系统选择性用药目前研究证明,11β-HSD-2调节盐皮质激素感受器活动的反应是在下丘脑的PVN中,实时聚合酶链反应显示,11β-HSD-2mRNA存在于PVN中。醛固酮兴奋交感神经系统选择性通过大脑盐皮质激素受体感受器,这些感受器对肾上腺酮有适宜的亲和力,目前认为是大量的11β-HSD-2酶转化肾上腺酮为无活性的代谢产物。将11β-HSD-2抑制因子生胃酮微量注入到PVN内,可使平均动脉压、心率、肾交感神经活动增加。因此,允许肾上腺酮对盐皮质激素感受器的刺激活动认为是脑室内的甘氨酸,11β-HSD-2抑制因子模仿生胃酮的交感兴奋效应。肾上腺和甘氨酸都不能在切除肾上腺的大鼠上产生反应,证明肾上腺酮在PVN促成交感神经的调节,可能醛固酮或肾上腺素活性依赖11β-HSD-2活性的状态。2.4pvn的生理作用PVN对肾脏交感神经的影响和调节还可通过其他的途径。反射性的轻微静脉出血或PVN前交感神经激活可诱导肾交感神经兴奋性增强,这2种刺激依赖抗利尿激素和脊髓突触的谷氨酸的释放。总之,下丘脑是调整自主神经的最重要的中枢神经结构,而PVN是下丘脑中重要核团之一。PVN在肾脏的水盐排泄、肾神经的调节,以及肾脏的分泌等方面都有重要的作用。而PVN对肾交感神经兴奋性的调节机制是多途径的,有些调节机制还有待进一步的研究和证实。3干预肾感染的药药学近年随着肾疾病发病率的不断升高,人们对该疾病的诊断、预防、治疗等也不断提高,肾交感神经兴奋性高低对肾病的影响越来越被引起重视。实验证实了PVN是肾交感神经的中枢核团。从而,为预防和治疗肾交感神经兴奋性增高引起的肾性高血压和肾功能恶化等提供了新的治疗方法。因此,在今后的研究及临床工作中,可通过对PVN进行相应的干预