中国药包材监管和质量控制的回顾与展望

中国药包材监管和质量控制的回顾与展望

国家食品药品监督管理局（以下简称国家机构）《直接接触药品的建筑材料和容器管理办法》的规定：药品包装材料是指药品生产公司制备的制剂中直接接触药品的材料和容器。药包材起着保护药品的安全和有效,方便运输、贮存、销售和使用等重要作用。有的药品制剂需要依附药包材而存在,如注射剂、气雾剂。作为药品的一部分,药包材本身的质量、安全性、使用性能以及药包材与药品之间的相容性,对药品质量有着十分重要的影响。为保障公众用药安全,应加强对药包材的监管和质量控制。1国内药包材质量检测机构建国初期,药品包装全是手工操作,所用包装材料也都是由一些小厂和小作坊用极其简单、原始的方法生产的。经过10年的发展,化学药品包装逐步摆脱手工操作,研制出了不少机械装备用于制剂包装和药用玻璃生产,且新建和扩建了一批药用玻璃厂、药用橡胶塞厂,以及手工制造硬胶囊壳的小企业。在“六五”、“七五”、“八五”发展规划的推动和药包材行业本身的发展要求下,药包材行业重点推广新技术、新工艺、新材料:淘汰陈旧设备,引进国外先进设备和自行研制先进的药用玻璃机械、硬胶囊壳生产设备;淘汰了直颈安瓿、直管粉针瓶,逐步淘汰天然橡胶塞等落后的产品和包装形式(国家食品药品监督管理局先后发布两个文件,详细部署了天然胶塞的淘汰工作,2006年淘汰完毕);发展易折曲颈安瓿、卤化丁基橡胶塞、塑料瓶、复合材料、机制硬胶囊壳等新型包装材料和容器;新建、扩建和改造了一批硬胶囊壳、药用塑料瓶、药用铝箔和丁基胶塞等生产企业。使我国的药品包装材料、容器的生产能力、技术水平、产品品种和质量有了很大的提高。迄今为止,全国有1500余家药包材生产企业,共持有3000多个注册证,500多个品种,年工业总产值已占全国医药工业总产值的百分之十几。主流企业的工艺设备先进,技术水平高,其中一些企业工艺设备、技术已达国际先进水平;另外,企业的自我创新能力也有所加强;已能生产塑料、橡胶、复合材料、金属、玻璃、陶瓷六大类产品,产量和品种基本上覆盖和满足国内制药工业的需要。在药包材质量保证体系(检测机构)发展方面,除了4个国家级的药包材检验机构:中国食品药品检定研究院(以下简称中检院)药用辅料及包材室、国家局药包材科研检测中心(上海)、国家局浙江药包材质量检测站和国家局济南药包材检测中心外,全国已有20多个省药检所建立了药包材室,并且获得了国家局国债项目(中西部地区药检仪器设备配备项目)的资金资助,用于配备药包材检测仪器设备。现在全国有30多家药包材检验机构可以承担药包材注册的检验工作。在30年的时间里,中国药品包装行业经历了从无到有、从产品落后单调到先进多元的蜕变,发展成为医药行业和包装行业中的一支生力军,行业的发展与中国政府注重加强对药品包装的监督管理密切相关。2药包材注册管理制度我国药包材的监管始于1980年国家医药管理局(国家局的前身)制定的《药品包装管理办法》(试行)。该管理办法于1981年7月在全国正式实施,为药品包装管理逐步走向法制化开创了先河。自1992-04-01起,国家医药管理局对生产直接接触药品的包装材料、容器的企业实施了生产企业许可证制度。1998年,国家局组建后,为进一步加强药包材的监管工作,于2000-04-29发布了局令(第21号)《药品包装用材料容器管理办法》(暂行),明确了对直接接触药品的药包材、容器实行注册管理。2001-12-01,全国人大重新修订了《药品管理法》,确立了药品包装管理的法律依据,其中第52条明确规定:“直接接触药品的包装材料和容器必须符合药用要求,符合保障人体健康、安全的标准,并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批”。为切实贯彻实施《药品管理法》,2002年签署的第360号国务院令《药品管理法实施条例》中的第44条和第47条对药包材的管理进行了补充,该条例自2002-09-15起施行。2004-07-20国家局发布第13号令《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》,该管理办法共九章六十三条,涉及药包材管理中的标准、检验机构、监督检查等方面的工作,给出了实施注册管理的药包材产品目录,明确了生产申请、进口申请、再注册申请、补充申请的申报资料目录。药包材的注册管理制度,对药包材生产企业的品种选择、生产条件、质量控制等关键环节,提出了明确的要求,为药包材的质量可控提供了保障,为保证药品的安全有效打下了坚实的基础。根据13号令,我国对药包材实施产品注册管理和监督管理相结合的制度。注册管理制度是指凡在中国大陆生产和使用的药包材,必须申请注册,经国家局批准后方可生产、进口和使用。产品按国家公布的注册品种目录实施分类注册。目前,药包材的注册品种类别共11类,有输液瓶(袋、膜及配件)、安瓿、药用(注射剂、口服或者外用剂型)瓶(管、盖)、药用胶塞、药用预灌封注射器、药用滴眼(鼻耳)剂瓶、药用硬片(膜)、药用铝箔、药用软膏管(盒)、药用喷(气)雾剂泵(阀门、罐、筒)、药用干燥剂。注册申请类型有4种:生产申请、进口申请、补充申请和药包材再注册。生产申请,是指在中国境内生产药包材的注册申请。进口申请,是指在境外生产的药包材在中国境内上市销售的注册申请。补充申请,是指生产申请和进口申请经批准后,改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。药包材再注册,是指对《药包材注册证》或者《进口药包材注册证》有效期届满需要继续生产或者进口的药包材实施审批的过程。3药包材制造标准的发展历程药包材质量的有效监管和控制,离不开统一、完善的药包材国家标准体系。长期以来,由于药包材缺乏统一的产品技术标准,药包材质量存在不少问题。国家医药管理局从1970年开始组织制定产品标准,到1980年发布了安瓿、玻璃药瓶、玻璃输液瓶、中药材瓦楞纸等20多项国家标准和行业标准。为加强药包材的研究和质量监督检查,1984年,在上海医药工业研究院建立了国家医药管理局包装材料科研检测中心,具体负责药品包装用材料和容器的研究、检测,以及标准的制定、修订工作。此后,为建立完整的药包材国家标准体系,方便药包材检验工作,国家局根据《药品管理法》中对药包材的有关规定,参考国际标准ISO/TC76及国家标准(GB),按照《中国药典》的格式,于2002~2006年相继制定了六辑标准《直接接触药品的包装材料和容器标准汇编》(YBB)。这套标准包括塑料、复合材料、玻璃、金属、橡胶、其它(包括陶瓷)6大类品种,含有84项产品标准和46项方法标准,基本上覆盖了我国制药工业所有剂型所使用的药包材,方法标准涵盖样品处理方法、鉴别试验、物理试验、机械性能试验、化学试验、微生物限度和生物安全试验,基本满足了药包材质量控制的需求。尤其值得一提的是,在YBB国家标准中,首次提出了药品包装与药品相容性的概念,并给出了为药品选择包装材料的技术指导原则。这六辑标准为药品安全合理选择药包材的原材料和容器提供了基本保证,也为国家对药品包装材料、容器实施注册制度提供了技术支持。此外,现行的药包材标准体系除国家标准(即上述的六辑YBB标准)外,还有国家批准注册的企业注册标准。企业注册标准是由企业制定,在企业申请注册的药包材品种国家标准中没有收载时,企业需参照各国国家药典、国际标准ISO/TC76、其他国家的产品标准、或中华人民共和国国家标准等起草该产品的企业标准。该品种在通过药包材的注册审评后,该企业注册标准便具有法律效力,作为今后该企业品种监督抽验时依据的产品标准。因此,企业注册标准也是国家药包材标准体系的一个组成部分。4通过合理的指导原则美国、加拿大、欧盟、日本对药包材不实行注册管理,而是采用DMF(DrugMasterFile,药品主控文档)制度,也就是药包材制造商可向监管当局直接提交DMF文件,包括了药包材的质量控制和技术数据的详细资料。监管当局通过药品注册管理,实施对药品所使用的药包材进行质量控制和技术要求,其技术要求在药典的附录和审评中心均有文件和相应的指导原则。例如,美国FDACDER(CenterforDrugEvaluationandResearch)发布的《行业指南:人用药品及生物制品的包装容器和封装系统:化学、生产和控制》(GuidanceforIndustry:ContainerClosureSystemsforPackagingHumanDrugsandBiologicsChemistry,ManufacturingandControlsDocumentation)文件。在联邦食品药品和化妆品法(FederalFoodDrugandCosmeticAct)第501(a)(3)节的内容就对药包材的质量进行了严格的规定:“如果药品的包装容器全部或部分由可能导致内容物危害健康的有毒或有害物质构成,该药品将被视为掺假”。欧盟也发布了《与食品接触的塑料材料和制品-指导原则》和《直接接触的塑料包装材料指南》(GuidelineOnPlasticImmediatePackagingMaterials,20051201),文件中对药包材的质量也提出了严格的要求。5药品和食品质量控制的有效性5.1注册阶段测试注册检验规范了药包材注册管理工作,提高了药包材的质量,极大地推动了药包材行业的发展,为保障药品安全有效起到了至关重要的作用。5.2监督系统检查在北京、上海、山西等地开展了对药包材的监督性抽验工作,查处了一些不合格品,有力地保障了药包材的产品质量。5.3头孢类药物的不合格分析中国食品药品检定研究院分别在2009年和2010年组织开展了卤化丁基胶塞和聚丙烯输液瓶的全国评价性抽验工作。发现卤化丁基胶塞和聚丙烯输液瓶的整体质量都相对稳定,不过两者皆存在一些不合格项目。有些卤化丁基胶塞的生物项目不合格,应引起重视;同时在探索性研究中初步发现凡士林、硅油是引起头孢类抗生素浊度不合格的因素之一,并建立了检测该类物质硅油的测定方法。在聚丙烯输液瓶的探索性研究中发现有输液瓶渗漏和不溶性微粒不合格现象,提示聚丙烯输液瓶还应加强生产监管。5.4再生塑料药包材安全性评价中国食品药品检定研究院组织多个单位承担了科技部“十一五”国家科技支撑计划重点项目“我国当前急需建立和提高的药品监管检验技术研究”课题三“药用新辅料临床前安全性评价及药品与包装材料的相容性安全研究”(No.2008BAI55B03),在子课题四“再生塑料对药品安全性影响研究”中建立了识别塑料药包材中掺杂再生塑料的分析方法,防止再生塑料危害药品的安全和质量。5.5卤化丁基胶塞从2006-01-01起,治疗性输液不得再使用天然胶塞,而使用质量较好的卤化丁基胶塞。从此,高风险的输液品种不再因天然胶塞的生物安全性差,化学性质比较活跃,易与药品发生相互反应,气密性较差等缺点而发生质量下降。5.6pvc与药物的相互作用PVC输液袋有诸多严重的缺陷:一是PVC因抗热、抗老化性差,缓慢放出的氯原子和残留的氯乙烯单体对人体有害;二是PVC制袋时须添加柔软剂邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP),有报道称,DEHP在实验中使小鼠致肝癌率高达90%以上,还可能导致女童早熟、男童发育迟缓,对男性生育能力也有影响;三是PVC对硝酸甘油、紫杉醇、碘氨酮、安定等药物有吸附作用;四是废弃的PVC袋深埋或燃烧都会产生二英气体,污染环境。5.7材料的质量药包材是药品的一部分,由于药品包装材料(容器)的原辅料、配方及生产工艺不同,导致不恰当的材料引起内部成分的迁移,吸附药品活性成分甚至发生化学反应,使药物失效,有的还会对人体产生严重的副作用。为此,在为药品选择包装容器(材料)之前,应检验证实其是否适用于预期用途,充分评价其对药物稳定性的影响,评定其在长期的贮存过程中,不同环境条件下(如温度、湿度、光线等),运输过程中(如与药物接触反应、对药物的吸附等),容器(材料)对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性,也就是进行相容性实验,防止因药包材与药品不相容而影响药品质量。在药包材的第一辑标准中,列出了不同品种的材料对应的相容性考察项目。中检院在药用丁基胶塞与头孢曲松的相容性研究中,发现丁基胶塞内成分会对头孢曲松的溶液澄清度产生一定的影响,且包装材料和贮存条件对头孢曲松溶液澄清度的影响程度,与头孢曲松本身的结构有关。这项工作进一步证明了药品与药包材相容性研究的必要性。5.8dmf备案管理制度DMF是指从事药物活性成份、辅料、直接接触药品的包装材料和容器、化学中间体的生产企业,按照规定要求和程序,将其生产工艺、质量标准、工艺参数、质量指标等全部技术资料,自愿报送到药品监管当局,供药品监管部门和药品生产企业等在药品注册过程和生产监督过程使用的技术文件管理系统。DMF备案管理制度为产品注册和监管提供了许多方便:(1)为技术审评服务,有助于提高审评水平和效率;(2)为现场检查和GMP检查服务,提高以品种为中心的检查水平,提高药品质量可控性和可追溯性;(3)为制剂企业选用原辅材料服务,提高制剂企业的责任意识。药包材DMF备案管理制度的实施将有助于上述几方面工作的实施。6存在的问题6.1包材质量控制能力薄弱首先,从生产水平看,药包材企业起步晚、门槛低,企业从业人员技术水平由于地域差异而参差不齐;生产和质量管理缺乏有经验的专业人员,特别是质量控制人员能力和水平不高,是我国药品包装整体水平明显落后于发达国家的主要因素。其次,从市场行情看,国内药品价格低于进口药品,造成药包材企业互相压价,导致药包材行业难以高速发展。再次,从质控意识看,无论是药包材生产单位,还是使用单位,在保证药包材的质量和安全方面,责任感和质控意识都比较薄弱。另外,从监管的情况看,监管人员偏少、监管力度不足也导致药包材的质量良莠不齐。6.2可浸出物与药包材的配伍性研究首先,各方面基础研究不足。从材料学研究到机械制造的开发都缺少创新性和前瞻性,缺少对药包材制作工艺最低要求、多种药包材材料组合使用以及配合性能技术要求的基本验证(密封性)。其次,药包材与药品相容性研究经验不足。药包材与药品的相容性研究主要考察药包材的安全性(迁移和渗透),保护性(药物的稳定性、吸附、逸出和渗入),药包材的稳定性(对于药物影响的耐老化性、抗氧化性等)和功能性(适合的包装,利于使用)。由此可见,药包材与药品的相容性研究除了要进行必要的药品稳定性试验外,还需要关注药品包装材料中的可提取物与可浸出物。可浸出物(leachables)是在正常储存条件下迁移进入药品/制剂中的有机和无机化合物。可提取物(extractables)是在实验室内,采用超常外加作用条件下(如提高温度、选择适宜溶剂提取)从包装材料中提取出来的有机和无机化合物。除了需要对可浸出物和可提取物进行检测和评估外,必要时还可进行毒理学评价。尽管2002年我国首次制定出药包材与药物相容性的指导原则(YBB00142002:药品包装材料与药物相容性试验指导原则),对我国药包材与药品相容性研究有一定的指导作用。但在实际研究中,由于研究人员对相容性的理解不够深入,常以药物稳定性试验代替相容性试验,稳定性研究结果显然不足以指导药包材的合理应用(如丁基胶塞的相容性问题)。因此,药品生产企业在选择药包材时,一定要按照指导原则,进行严格的相容性试验。表1列出了药包材安全性在不同剂型和给药途径中受关注的程度。受关注程度越高,药包材对药品的安全性影响就越大,进行该类药品与药包材的相容性试验时,需要考察的项目就越多。6.3标准实施中存在的问题药包材六辑标准的颁发极大地健全和完善了我国的药包材标准体系,对我国药包材质量的检测和发展具有重要的指导作用。