遗传药理学-临床合理用药

第5章遗传药理学

～临床合理用药临床药学教研室2023/9/252影响个体对药物反应的因素有哪些？2023/9/253影响药物处置的遗传因素和环境因素及其相互关系遗传素质病理生理环境应激白蛋白浓度气压日节律与季节发热饥饿饮酒吸烟与抽大麻龄肾功能肝功能免疫功能胃肠功能心血管功能感染接种职业暴露药物哺乳怀孕运动日光饮食疾病性别2023/9/254A遗传因素遗传因素是非遗传因素的基础，遗传因素又经常受着各种非遗传因素的影响。遗传是药物在人体内处置过程和产生效应的决定因素，是药物代谢与反应个体差异的重要原因。B非遗传因素包括生理、病理和环境等因素。遗传因素与非遗传因素互相联系、互相影响。发展概况

同一种药物在不同动物或人体上作用，可有“量”或“质”的差异：对于不同种属，如： ①吗啡对人、犬及大白鼠是一种相当强的中枢神经抑制药，有镇静、镇痛作用，而对于猫、山羊和马则可引起兴奋和躁动。②组胺使犬血压下降，却使兔血压升高，对豚鼠则主要引起支气管痉挛，这是受体机制不同的结果。③“量”的不同：环己巴比妥在小鼠、犬及人均可引起睡眠，但引起小鼠睡眠所需要血药浓度约为引起人、犬睡眠所需浓度的4倍以上，且睡眠持续时间也短于人和犬。对于同一种属，不同种族/品种、不同个体也有不同反应，这叫个体差异。基因是人体对药物、毒物和激素等产生反应的最基本的调控因子,也是决定这些物质各种代谢酶活性表达的基础。因而基因是药物体内代谢与机体反应的决定因素。遗传因素和非遗传因素共同影响着人体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗传因素的基础。提出：19世纪后半叶，Mendel发现遗传规律后就提出了遗传物质在药物的体内转化中起决定作用的理论，并认为体内药物转化酶受遗传物质控制。到20世纪30年代，已开始认识到个体对药物反应的不同是遗传结构差异所致。50年代末-60年代初，Kalow和Mustusky等明确提出不同个体对某些药物反应的差异受着遗传因素的控制。Vogel首先创用“遗传药理学”一词，遗传药理学是研究遗传在药物处置(disposition)和效中的作用,阐明人体对外源性物质反应个体差异的原因，它是药理学和遗传学的边缘学科。

遗传是药物体内代谢和产生效应的决定因素

遗传是药物在人体内的处置（disposition）过程和产生效应的决定因素，是药物代谢与反应个体差异的重要原因。药物代谢或反应的遗传差异常常可由单基因变异或多基因变异引起。单基因变异由一对等位基因控制所引起的变异称单基因变异（monogenicvariance）。遗传药理学单基因变异可表现为编码某一特定药物代谢酶的基因的DNA序列发生变化所致。由于这一酶的特异性基因的等位基因发生了变化而引起基因产物酶的缺失或变异。单基因性状遗传在遗传药理学方面的基本类型及有关药物代谢和反应的变异有：

①常染色体显性性状：香豆素抗凝血作用耐受症、糖皮质激素可治性高血压病、胰岛素受体基因引起的胰岛素耐受症，青少年乳糖不耐受症、恶性高热症、血栓形成倾向。②常染色体隐性性状：乙醇敏感度增高、α1-抗胰蛋白酶缺陷、二氢吡啶脱氢酶缺陷、雌激素耐受症、果糖不耐受症、谷胱甘肽转移酶缺陷、甘草诱发的假性醛固酮过多症等。③X性联隐性性状：G6PD缺陷，吡多醇反应性贫血、血管加压素耐受症。④线粒体性状：氨基糖苷类诱发耳聋。多基因变异多基因性状是由两个或两个以上的非等位基因，以其相似或相互补的累积效应决定的一种性状。多基因性状通常为一些可定量的特征:身高，智商，肾上腺素引起的心率加快，安替比林消除半衰期等。多基因变异环境因素对多基因性状可产生影响。只要不是单基因变异，就包含遗传和环境两种因素。此时，遗传因素被称为遗传率。例如，甲苯磺丁脲和苯妥英钠，保泰松等药物的血浆半衰期，清除率，稳态血药浓度的遗传率一般为50%而安替比林可高达98%。但是，遗传药理学的遗传率并不具生物学普遍性，只限于被研究的群体。例如，在同一种族和相似饮食习慣的人群中的非吸烟者之间的安替比林代谢变异，则受到包括营养，生活方式，疾病在内的许多因素的影响。

产生药物代谢酶变异的原因个体之间药物代谢酶的差异主要由遗传因素和环境因素引起。一般来说，遗传因素引起药物代谢酶结构变异导致代谢功能改变，环境因素则不改变酶的结构，只调节代谢酶的活性。遗传因素及环境因素都能引起体内药物代谢酶量的改变。产生药物代谢酶变异的原因引起药物代谢酶结构发生改变的遗传因素有多种。功能性等位基因的周转变异体引起药物代谢酶的活性增高或降低；功能性等位基因的亲和力变异体引起药物代谢酶对底物亲和力增高或降低；功能性等位基因的选择性变异体改变底物或抑制剂反应过程；复合功能变异体，具有周转变异体、亲和力变异体、选择性变异体三种变异体的功能，能影响药物代谢酶的结构。遗传药理学的临床意义

1.由遗传因素造成药动学和药效学缺陷，为临床个体化用药提供了理论依据。2.由于药动学和药效的个体差异，引进新药时要有本国药动学参数。3.新药开发：要有本国临床药理学数据。4.对某些疾病，特别是癌症的临床诊断提供指导。

第1节遗传药理学概述药物基因组学：在细胞、组织、个体和群体水平研究与疾病易感性和药物反应相关基因的表达差异。遗传药理学：pharmacogenomics集中研究引起药物反应个体和群体差异的变异基因。任务：阐明遗传在机体对药物和外源性物质反应（治疗效应和不良反应）个体变异中的作用，特别是着重运用基因组顺序和顺序变异的信息来阐明药物反应个体差异的发生机制。第1节遗传药理学概述研究内容：11条阐明遗传因素在药物代谢和反应差异中的作用及其机制；阐明引起ADR的遗产变异；查找药物新基因；对家系、病人、人群进行遗传学和分子生物学方面的流行病学研究，发现并阐明与药物反应变异相关的候选基因；阐明药物反应蛋白和相关基因在疾病发生等方面的作用第1节遗传药理学概述研究模式顺式研究模式反式研究模式研究方法：双生子法系谱研究群体研究组织与细胞水平研究分子生物学研究第1节遗传药理学概述2023/9/2520几则与遗传有关的药物效应差异：酒精反应：包括华人、日本人、朝鲜族等在内多数东方人，饮酒后出现如面部潮红、心率增快、皮肤发热、出汗、肌无力等症状，但在白种人和黑人中发生率低。

蚕豆病：新鲜蚕豆、伯胺喹或非那西丁等药物、一些氧化剂在G-6-PD缺陷者中可引起溶血性贫血。β-受体阻滞剂：临床表现出明显的种族差异 降压效果中国人＞白种人＞黑人——《遗传药理学》揭示了其中规律第2节药物代谢酶的基因多态性分子生物学和遗传学概念Ⅰ相代谢酶基因多态性Ⅱ相代谢酶基因多态性2023/9/2522染色体碱基（ATGC）基因等位基因2023/9/2523野生型纯合子：等位基因均没有发生碱基对的突变或缺失杂合子：个体有一个等位基因发生突变或缺失突变的纯合子：个体的两个等位基因均发生突变几个遗传学概念2023/9/2524个体：野生型：AA杂合子：Aa突变纯合子：a

a群体：基因多态性：AA、Aa、

Aa1、Aa2、Aa3、染色体碱基（ATGC）基因等位基因2023/9/2525基因多态性(geneticpolymorphism)：在正常人群中，由于同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过1%，称为基因多态性。单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism,SNP)：在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。几个遗传学概念2023/9/2526表型：是个体在一定环境条件下表现出来的性状，它是由基因型决定的。基因型：决定个体表型的遗传结构称为基因型。例如：由基因多态性导致的肝药酶变异，使代谢药物的能力按速度可分为快代谢型(EMs)和慢代谢型(PMs)，称为表型。其对应的基因型为Aa1、Aa3Aa1EMsAa3PMs2023/9/2527中心法则DNA（基因）逆转录翻译转录蛋白质（性状）RNA基因多态性（基因变异）遗传多态性（蛋白变异发生率≥1%）2023/9/2528遗传决定的药物效应差异药物代谢多态性药物敏感性多态性+2023/9/2529基因多态性药动学药效学

药物代谢酶★血浆蛋白结合药物转运体★

受体★离子通道酶免疫分子★本章讨论内容2023/9/2530药物代谢酶生物转化过程：

PhaseⅠ

氧化、还原或水解使多数药物灭活、少数活性增加参与酶：细胞色素氧化酶（CYP450）

PhaseⅡ

与葡萄糖醛酸、甘氨酸等结合，乙酰化、转甲基等使药物活性降低或灭活并使极性增加参与酶：N-乙酰基转移酶（NAT）、葡萄糖醛酸转移酶（UGT）、谷胱甘肽转移酶（GST）

2023/9/2531From:EvansWE,RellingMV.Pharmacogenomics:Translatingfunctionalgenomicsintorationaltherapeutics.Science286:487-491,1999.药物代谢酶谷胱苷肽转移酶N-乙酰基转移酶乙醛脱氢酶葡萄糖醛酸转移酶第2节药物代谢酶的基因多态性分子生物学和遗传学概念Ⅰ相代谢酶基因多态性药物氧化代谢酶基因多态性乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶Ⅱ相代谢酶基因多态性2023/9/2533细胞色素P450(cytochromeP450,CYP450orP450)一、药物氧化酶基因多态性细胞色素P450酶系(CYP)是一组含亚铁血红素的酶,存在于细胞内质网膜上,因它与一氧化碳的结合物在450nm附近有特征吸收而得名。P450是代谢外来物(药物,环境致癌物,化学毒物)的主要酶系。CYP450系统存在于肝、肺、肾和消化道等组织中，人的有丝分裂激活淋巴细胞中含有多种CYP450酶系，以及N-乙酰基转移酶。2023/9/2534细胞色素P450(cytochromeP450,CYP450orP450)是一类亚铁血红素——硫醇盐蛋白超家族；有50余种同功酶，其中CYP3A、CYP2D、CYP2C、CYP2E家族参与90%以上药物代谢；微粒体CYP450系统分布于全身各组织，以肝脏含量最丰富；一、药物氧化酶基因多态性——肝药酶2023/9/2535混合功能氧化酶具有重要的意义：

1解毒功能绝大部分外源性物质，如药物、毒物、杀虫剂等，需经CYP450代谢后排出体外，否则蓄积导致机体中毒

2酶促致癌作用对于前致癌物具有活化作用，促进致癌物的生成，具有重要的病理学意义

3内源性物质代谢如对甾体激素、脂肪酸、维生素D、胆酸和廿碳烯酸等重要特征：

可诱导性苯巴比妥、苯妥因、异烟肼和氯贝丁酯等可诱导CYP450，增强相应物质的代谢2023/9/2536

依次分为家族、亚(次)家族、酶个体3级：CYP2C19*1A家族用阿拉伯数字表示：CYP2（AA同源度≥40%）亚族用大写英文字母表示：CYP2C（≥55%）不同的酶个体再用阿拉伯数字编序：CYP2C19以*号隔开表示:等位基因命名规则：2023/9/2537家族亚家族酶成员CYP1CYP1ACYP1A1，CYP1A2*CYP1BCYP2CYP2ACYP2A6，CYP2A7(35%)CYP2BCYP2B6CYP2C2C8，2C9*/10，2C18，2C19*CYP2DCYP2D6*CYP2ECYP2E1CYP3CYP3A*CYP4CYP4BCYP4B1

……人类CYP酶家族红色：呈现遗传多态性;*详解2023/9/2538*CYP2CmetabolismreflectsCYP2C9,CYP2C10,CYP2C18,andCYP2C19CYP亚家族代谢药物的比例CYP3A4(58%)CYP2D6(17%)CYP2C(13%)CYP2E1(6%)CYP1A2(6%)2023/9/2539CYP1A2

(13%肝脏总P450,列第三位,6%药物)代谢物质：

1药物：非那西丁、咖啡因、华法林、普萘洛尔、美西律、维拉帕米、硝苯地平、氯氮平等。

2

内源性甾体激素：17-β-雌二醇

3

前致癌物、致癌物：芳香胺类、杂环胺类、黄曲霉素抑制剂：5-羟色胺再摄取抑制剂、喹诺酮类抗生素

2023/9/2540有功能意义的基因型与表型：CYP1A2*1A野生型，代谢活性正常CYP1A2*1C代谢活性减弱，约5.24%CYP1A2*1F代谢活性增强，可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素。酶活性具有性别差异：男>女临床意义：对药物反应的影响：酶活性改变影响上述药物代谢，使血药浓度发生变化产生不良的药物相互作用：与抗抑郁药、喹诺酮合用时，易发生药物的急性毒性反应

2023/9/2541CYP3A

(25%肝脏总P450,第一位,60%药物)代谢物质：

1药物：免疫抑制剂、大环内酯类、他汀类、钙通道阻滞剂、抗肿瘤药、抗抑郁药、HIV抑制剂

2

内源性物质：雌二醇、睾酮、可的松酶诱导剂:

利福平、苯巴比妥、苯妥英钠酶抑制剂:

红霉素、酮康唑

有4种等位基因2023/9/2542名称基因多态性功能CYP3A4CYP3A4*1B(A→G)有种族差异影响药物代谢CYP3A5CYP3A5*2(1280C→T)影响药物代谢癌症易感性CYP3A7CYP3A3人类CYP3A亚家族成员CYP3A基因表达存在显著的个体差异，但导致酶功能丧失或显著降低的突变尚不多见。2023/9/2543临床意义：易发生药物相互作用：CYP3A参与60%临床用药的代谢，与CYP3A酶诱导剂或抑制剂合用时，易产生不良的药物相互作用环孢素+苯巴比妥→环孢素代谢加速→应增加剂量环孢素+酮康唑→环孢素代谢减慢→应减少剂量酶活性个体差异大，用药应个体化：某些药物必须进行血药浓度监测，如环孢素、他克莫司与某些肿瘤易感性相关：白血病、肝癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌2023/9/2544CYP2C9

(20%肝脏总P450,列第二位,12%药物)有3种等位基因，等位基因2在东方人种发生频率为0%代谢物质：

1药物：华法林、苯妥因、洛沙坦、厄贝沙

坦、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、氟伐他汀、

NSAID类

2

内源性物质：孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等诱导剂：利福平抑制剂：咪康唑、氟康唑

2023/9/2545

CYP2C9基因编码区和非编码区存在多种SNP

以华法林代谢为例：代谢酶表型代谢能力用药剂量ADR发生率CYP2C9*1纯合子无突变野生型5mg--CYP2C9*3杂合子减弱3mg高CYP2C9*3纯合子极弱0.5mg极高2023/9/2546CYP2C19，又称S-美芬妥因4’-羟化酶

代谢药物：美芬妥因、奥美拉唑、地西泮、氟西汀、西酞普兰、普萘洛尔CYP2C19表型酶活性种族差异汉白侗苗傣欧美日本强代谢者(EMs)增强汉、白族酶活性高于侗傣(周宏灏教授研究成果)弱代谢者(PMs)酶缺损(失活)19.8,13.4,11,16.4,9.3,3,22.5

中国人均值14.3

单位(%)弱代谢者,毒副作用增强遗传药理学最显著成果CYP2C19的多态性种族差异2023/9/2547CYP2C19基因多态性基因型代谢酶表型PMs白种人PMs东方人CYP2C19W有活性EMs--CYP2C19m1PMs13%20-25%CYP2C19m2PMs<1%8%CYP2C19m3无活性CYP2C19m4无活性CYP2C19m5无活性罕见罕见抑制剂：奥美拉唑、酮康唑等。2023/9/2548CYP2D6(异喹胍氧化酶)(1%肝脏总CYP,19%药物)类别代表药物β受体阻滞剂美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔β,α受体阻滞剂卡维洛尔抗心律失常药奎尼丁、恩卡尼、普罗帕酮、安搏律定、美西律降压药异喹胍镇痛药曲马多抗精神病药奋乃进、氟哌啶醇、利螺环酮止咳平喘药可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬降血糖药苯乙双胍三环类抗抑郁症药阿米替林、丙咪嗪、去甲替林其它抗抑郁症药帕罗西汀CYP2D6的底物均为其竞争性抑制剂2023/9/2549CYP2D6表型超强代谢者(UM)

酶活性增强，代谢比(异喹胍/羟化物)＜0.1

约40%是由基因扩增数目增加造成弱代谢者(PM)

酶活性消失，代谢比>12

中国人＜2%，白人5%-10%

由CYP2D6基因缺失或突变造成快速代谢者(EM)

代谢比：0.1-1251%中国人含CYP2D6*10导致CYP2D6活性降低，平均酶活性＜白人2023/9/2550PM临床意义：CYP2D6多态性与药物代谢和药效有关：经CYP2D6代谢的药物大多治疗窗较窄，PMs者易出现药物毒性，而EMs者治疗效果差。CYP2D6多态性与疾病易感性有关：

PMs者易患红斑狼疮和帕金森病，EMs者易患肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠癌。

2023/9/2551酒精体内代谢过程：二、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶乙醇乙醇脱氢酶乙醛乙醛脱氢酶乙酸水解水解交感(+)→儿茶酚胺心率加快、面部潮红、皮肤温度升高、肌无力等症状2023/9/2552

乙醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)

有5种结构基因——ADH1、ADH2、ADH3、ADH4、ADH5编码人体ADHs，其中ADH2具多态性，导致变异体：典型ADH2

(β1β1、β1γ1、β1γ2亚单位)

(慢型)

β1型，东方人＜10%非典型ADH2

(β1β2、β2β2、β2γ1、β2γ2亚单位)

(快型)

β2型功能表现：代谢乙醇活性高中国人和日本人占90%，而白种人中＜5%

非典型ADH升高，使急性饮酒时体内的乙醛初始浓度达到较高水平，是东方人酒精不耐受的次要原因2023/9/2553乙醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)

二种同工酶：ALDH1低亲和力,东西方人差异不大

ALDH2高亲和力,表现遗传多态性：

非典型ALDH2

(杂四聚体酶和纯四聚体酶)

功能表现：乙醛代谢活性缺失。

50%日本人、45%汉族、30%蒙族，而白人和黑人中未发现这种酶功能缺失者。

非典型ALDH功能缺失，使体内的乙醛不能及时降解为乙酸、乙醛浓度升高，儿茶酚胺释放增多，是东方人酒精不耐受的主要原因

典型ALDH2

：具备正常的乙醛降解能力。第2节药物代谢酶的基因多态性分子生物学和遗传学概念Ⅰ相代谢酶基因多态性Ⅱ相代谢酶基因多态性N-乙酰基转移酶组胺N-甲基转移酶：HNMT2023/9/2555一、N-乙酰基转移酶：NAT参与药物Ⅱ相代谢反应——乙酰化反应人类NAT有两种亚型NAT1

分布全身大多数组织，参与对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸乙酰化NAT2分布于肠道和肝脏，参与肼类、致癌芳香胺和杂环胺乙酰化2023/9/2556代表药物：异烟肼、氨力农、柳氮磺吡啶等表型：以异烟肼乙酰化代谢为例药物N-乙酰基转移酶乙酰化物乙酰化表型中国人白种人药效ADR快型70-80%30-50%降低急性肝坏死中间型仅有指导意义慢型10-30%40-70%改变不明显外周神经炎激活/灭活2023/9/2557外周神经炎EM（东方人）（西方人）PM乙酰肼蓄积异烟肼浓度迅速降低异烟肼蓄积异烟肼NAT2基因多态性乙酰肼肝脏毒性抗结核疗效降低*NAT2已发现至少存在7种突变2023/9/2558口服异烟肼一次剂量后：EM：t1/245–100min

血药浓度1

g/mlPM：t1/2120-270min

血药浓度4-5

g/ml如长期服用异烟肼，则：EM：约3%患多发性外周神经炎PM：约20%患多发性外周神经炎举例2023/9/2559二、组胺N-甲基转移酶：HNMT参与药物Ⅱ相代谢反应催化组胺及类似结构的杂环化合物的N-甲基化代谢HNMT活性可以被多种含胺的药物竞争性抑制，如H1受体拮抗剂（氯雷他定、西替利嗪等抗过敏药）、H2受体拮抗剂（西咪替丁类抗酸药）、炔类单胺氧化酶抑制剂表型不呈明显多态性分布基因型呈多态性：C314T突变产生105苏氨酸→异亮氨酸的改变，从而使HNMT活性及稳定性均下降C314T突变与哮喘密切相关第3节药物转运体的基因多态性2023/9/2561药物转运蛋白(transporters)分类(按转运方向)：

入细胞类：增加细胞内药物浓度

有机阴离子转运多肽(OATP)√

有机阳离子转运体(OCT)

寡肽转运体(PEPT)

出细胞类：降低药物在细胞内的聚集，ATP供能 乳腺癌耐药蛋白(BCRP)

多药耐药相关蛋白(MRP)√

P-糖蛋白(P-gp)

√药物转运体2023/9/2562P-糖蛋白：“ATP依赖性跨膜外流泵”第一个被发现参与肿瘤多药耐药的转运蛋白细胞内细胞外2023/9/2563P-糖蛋白—抗肿瘤药物的多药耐药

目前研究表明：种族间药物效应可存在较大差异P-gp的分布：肿瘤细胞为主，正常人体组织如肝脏、肾小管上皮、肠道上皮、血脑屏障等P-gp的作用：耗ATP,单向外排(胞内→胞外)使胞内药物滞留减少、疗效降低或者耐药抑制药物在脑中蓄积，减少中枢毒性作用底物：抗肿瘤药、抗生素、免疫抑制剂、心血管系统药（强心苷、β受体阻滞剂和钙拮抗剂）、HIV1型蛋白酶抑制剂、糖皮质激素等2023/9/2564临床意义：P-gp的表达：由肿瘤多药耐药基因（MDR1）编码，存在至少48个SNP，有明显种族差异

白种人MDR1纯合子个体C、T等位基因频率为25%，黑人TT等位基因频率为6%MDR1基因多态性影响P-gp表达水平，从而影响药物的处置与代谢P-gp肠道表达水平3435CT/3435CC>3435TT环孢素生物利用度白种人39.6%黑种人30.9%地高辛稳态血药浓度3435CC<3435TT以C3435T为例第4节药物受体的基因多态性2023/9/2566Drugs药理效应受体、酶、信号传递与细胞周期调控的各种蛋白遗传多态性效应改变特异性靶蛋白2023/9/2567什么是受体？受体：是细胞表面或细胞内的一种分子，可以识别并特异地与有生物活性的化学信号物质（激素、神经递质、药物

）结合，从而引起细胞功能变化的生物大分子（糖蛋白或脂蛋白）。配体：与受体特异结合的生物活性物质受体的功能：识别配体、结合配体、介导信号转导受体的特点：特异性、饱和性、亲和力

2023/9/2568受体分类：膜受体：

受体酪氨酸激酶：蛋白磷酸化机制，如参与调节生长、分化与发育的肽类激素(胰岛素)受体

离子通道型受体：Cl-、Na+、K+和Ca2+通道

G蛋白偶联受体：包括生物胺(肾上腺素、多巴胺、5-HT)、前列腺素和多肽受体，及M胆碱受体、阿片受体和嘌呤类受体细胞内受体（基因激活受体）： 如甾体激素、甲状腺素、VD、VA等受体2023/9/2569受体酪氨酸激酶离子通道G蛋白偶联受体细胞内受体细胞膜受体钙通道受体（CCB）血管紧张素受体（ARB）β肾上腺素受体（β受体激动剂/拮抗剂）胰岛素受体（胰岛素）糖皮质激素受体（糖皮质激素）甲状腺素受体（甲状腺素）2023/9/2570受体遗传多态性对药物效应的影响受体基因多态性改变受体的稳定性和受体的调节改变受体正常结构，使受体功能缺陷改变受体的数目，使受体对药物敏感性改变

上调：受体数目增加，对药物增敏

下调：受体数目减少，对药物脱敏受体多态性变异改变受体的亲和力受体之间的相互调节2023/9/2571

β1肾上腺素受体G蛋白偶联受体表达与调节2023/9/2572β1肾上腺素受体

来源A145G基因多态性

产生49Ser/Gly多态性，该部位变异可能改变受体表达与调节属性，并影响个体对疾病的易感性及药物疗效——

49Gly(甘氨酸)型受体：无种族差异，是心脏功能的保护因子

49Ser(丝氨酸)型受体，在充血性心力衰竭患者中，其纯合子死亡危险高于49Gly纯合子患者。2023/9/25732

来源G1165C基因多态性

产生389Gly(甘氨酸)/Arg(精氨酸)多态性，该部位为受体与G蛋白偶联的部位，是受体后信息传递的关键结构

Arg389纯合子型受体：对药物反应强！黑人：白种人与亚洲人基因频率为0.52:0.72

对激动剂的反应：显著升高；

对拮抗剂的反应：显著升高美托洛尔各剂量组，降低静息心率、运动心率及收缩压均显著＞Gly389型

Gly389纯合子型受体： 对药物反应较弱！2023/9/2574普萘洛尔→受体敏感性(药效学)有种族差异心率降低：中国人2倍-白种人降压效应：中国人4.5-10倍-白种人黑人对普萘洛尔反应性最低（肾素水平低下），因此黑人高血压患者对β-受体阻滞剂不敏感人种对普萘洛尔的敏感性：中国人>白种人>黑人

β-受体阻滞剂2023/9/2575

血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)2023/9/2576

血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)AT1基因存在5个单核苷酸多态性：

T573C、A1062G、A1166C、G1517T和A1878G。