头颈部腺样囊性癌的化疗和靶向治疗

头颈部腺样囊性癌的化疗和靶向治疗CHEMOTHERAPYANDTARGETEDTHERAPYINADENOIDCYSTICCARCINOMAOFTHEHEADANDNECK:AREVIEWSystemictherapyinthemanagementofmetastaticorlocallyrecurrentadenoidcysticcarcinomaofthesalivaryglands:asystematicreview.1流行病学腺样囊性癌（AdenoidcysticcarcinomaACC）在1856年由Billroth首次被报道，过去曾称“圆柱瘤”。好发于头颈部涎腺组织，大约占所有头颈部恶性肿瘤的1%，占涎腺恶性肿瘤的10%。占大涎腺恶性肿瘤的25%，占小涎腺恶性肿瘤的50%。在头颈部最好发的部位是腮腺（大概占25%）。2临床特点肿瘤常表现为惰性的缓慢生长，10年的总生存期大概50%。特点是容易发生神经侵犯，约有1/3患者出现疼痛、麻木等伴随症状。区域淋巴结转移不常见。容易局部复发和远处转移，肺、骨、肝和脑是较为常见的转移部位。一旦发生远处转移，中位生存期约3年。3单纯肺转移的患者的预后要好于发生骨转移或其他脏器转移的患者。在发生远处转移后，其中约有10%的患者肿瘤惰性生长，存活时间可以超过10年，另有1/3的患者疾病快速进展，在进展后的2年之内死亡。4治疗对于可切除的腺样囊性癌的治疗方法首选根治性手术切除和必要时术后辅助放疗。对于进展期腺样囊性癌，其中包括不可切除的、复发的和伴随远处转移的疾病可以选择化疗或者靶向治疗。5单药化疗

15-Fu是一种嘧啶类似物，可以影响DNA的合成。常用于头颈部鳞癌，单药化疗有效率33%。2蒽环类药物：抑制DNA的复制与RNA的合成。多柔比星：少数病人使用后肿瘤有部分缓解。表柔比星：一项临床研究显示单药使用有10%的缓解率。3长春新碱：是一类长春花生物碱，抑制细胞的有丝分裂，少量的几个报道证实了单药治疗有效。6米托蒽醌是一类合成的细胞毒类药物，可作用于增殖期细胞和静止期细胞。两个相对较大的II期临床研究分别回报了6%和13%的有效率。顺铂是常用于头颈部鳞癌的药物，单药用于腺样囊性癌的有效率在30%-70%之间。且动脉灌注化疗效果要好于静脉注射。7一个以吉西他滨单药静脉注射治疗复发或转移性头颈部腺样囊性癌患者的临床Ⅱ期试验使用吉西他滨单药1250mg/m2，d1，8，21d为1个周期，总共化疗了4~12个周期，患者耐受良好。结果：21例患者中疾病稳定11例(53%)，并且持续了至少6个月，进展8例，失访1例，1例进展死于肺炎。腺样囊性癌患者对吉西他滨化疗耐受良好，但效果不明显。吉西他滨是一种嘧啶类抗代谢药物，破坏DNA的合成和修复，常用于晚期胰腺癌、非小细胞肺癌。8紫杉醇是抗微管药物，通过促进微管蛋白，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。经常用于头颈部鳞癌，在腺样囊性癌的治疗中存在争议。一例紫杉醇单药治疗腺样囊性癌肺转移。紫杉醇单药90mg/m2，d1，8，15，28d为1个周期。结果显示，连续2例患者，肺部转移病灶在2个周期化疗后明显缓解。作者认为，该化疗方案对腺样囊性癌有效，值得进一步研究。一个紫杉醇单药治疗发或转移性涎腺恶性肿瘤（黏液表皮样癌、腺癌、腺样囊性癌）患者的临床Ⅱ期试验。紫杉醇单药200mg/m2d1，21d为1个周期，至少化疗4个周期。共有45位患者入组治疗结果显示，该化疗方案对黏液表皮样癌、腺癌中度敏感，对腺样囊性癌患者不敏感。9联合化疗最常研究的方案CAP（顺铂+多柔比星+环磷酰胺），联合应用有效率可达50%。然而，因为此方案毒性较大，不能作为标准治疗。顺铂联合博来霉素：研究患者较少，效果不明确。10CVF方案：环磷酰胺+长春新碱+5-氟尿嘧啶。一例入组21名患者的临床研究结果：1例完全缓解，1例部分缓解，1例反应不定。PF方案（顺铂+氟脲嘧啶）：一项入组11个患者的临床研究，结果：没有患者达到完全缓解和部分缓解（>50%），有3名患者的病灶缩小在25%到49%之间，患者的总体症状改善率达64%。11长春瑞滨：主要作用是与微管蛋白结合，因之使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍，抑制细胞有丝分裂。一个II期随机临床试验中，入组的患者为复发的各种组织学类型的涎腺肿瘤，其中有22例为腺样囊性癌。长春瑞滨单药有效率15%长春瑞滨+顺铂联合化疗有效率44%12一组进展期腺样囊性癌患者使用ECF方案化疗表柔比星50mg/m2，静滴d1，顺铂50mg/m2，静滴d1，5-Fu200mg/m2/天持续静脉注射，3周为1个周期，根据患者的化疗耐受情况，最多化疗6个周期。结果：8例患者中，PR1例，SD5例，进展2例。有效率75%。13紫杉醇联合卡铂：一项临床试验入组14例复发的各种组织学类型的涎腺肿瘤，其中有10例为腺样囊性癌。给予紫杉醇联合卡铂联合化疗。结果：2例部分缓解，并且持续5-12个月14靶向治疗：c-kit抑制剂

KIT蛋白是由c-kit原癌基因编码的跨细胞膜的酪氨酸激酶受体，作用是控制细胞生长、分化和迁移。研究表明，KIT在腺样囊性癌中表达阳性率高达80%—90%。（相比之下，其他类型的涎腺肿瘤如腺泡细胞癌、粘液表皮样癌等，KIT的表达常常是阴性。）15伊马替尼（imatinib）可以抑制KIT酪氨酸激酶受体的活性，还可抑制abl酪氨酸激酶及血小板源性生长因子受体（PDGFR）。常用于慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤。一例伊马替尼联合顺铂治疗进展期腺样囊性癌的研究中，入组12例患者，仅有1例部分缓解。16在随后的2项关于伊马替尼治疗进展期腺样囊性癌患者的Ⅱ期临床试验中，均未能得出伊马替尼治疗进展期腺样囊性癌患者有效的结论。虽然c-kit高表达，但伊马替尼治疗效果不佳，因此对于伊马替尼治疗腺样囊性癌患者的可行性还需要进一步深入研究。目前还有两个新型c-kit抑制剂达沙替尼和舒尼替尼的临床研究还在进行中。17表皮生长因子受体抑制剂EGFR和HER2的过度表达和腺样囊性癌的侵袭性以及不良预后存在一定相关性，因此，有学者认为，可将其作为靶向分子，通过药物抑制其活性，从而抑制腺样囊性癌的生长和转移。一例包含28个患者的吉非替尼治疗进展期腺样囊性癌的II期临床试验中，肿瘤未见客观缩小，但是68%疾病稳定。18西妥昔单抗是一个重组的人鼠嵌合单克隆抗体，是EGFR抑制剂，常用于治疗转移性结直肠癌和头颈部鳞癌。一例西妥昔单抗治疗复发和/或转移的涎腺恶性肿瘤的II期临床试验，共有23例腺样囊性癌患者。结果显示肿瘤未见客观缩小，但是87%疾病稳定，并且53%稳定时间超过6个月。19拉帕替尼（lapatinib）是EGFR和HER-2的酪氨酸激酶活性抑制因子，常用于治疗HER-2表达阳性的乳腺癌。一个拉帕替尼治疗EGFR和HER-2表达阳性的局部复发或转移的晚期腺样囊性癌患者临床Ⅱ期试验，每天空腹口服拉帕替尼1500mg。结果：19例患者中有15例达到肿瘤稳定，而另外4例肿瘤进展。患者对于拉帕替尼有较好的耐受性，不良反应主要为轻度腹泻、乏力和皮疹。拉帕替尼单药治疗晚期腺样囊性癌虽然效果不明显，但是治疗耐受性好，能延长肿瘤的稳定期，可考虑进一步研究和联合用药之一。20蛋白酶体抑制剂硼替佐米是一类蛋白酶体抑制剂，减少抑制基因的降解，抑制与细胞增殖相关的基因表达。推荐用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗。一例硼替佐米联合多柔比星治疗头颈部腺样囊性癌的II期临床试验，共入组25例患者。结果显示：单药硼替佐米治疗肿瘤未见客观缩小，但是17例患者疾病稳定，中位无进展生存期8.5个月。硼替佐米联合多柔比星治疗有1例肿瘤缩小。患者对治疗药物耐受良好。21总结对于初发的腺样囊性癌的治疗方法首选根治性手术切除和必要的术后辅助放疗。复发和/或伴随远处转移的腺样囊性癌选