干扰素不良反应的管理-课件

干扰素不良反应的管理干扰素不良反应的管理--课件干扰素方案经过EMEA和FDA批准干扰素α-2b(甘乐能®)HDI-IIB,C和IIIA,IIIB,IIIC期(高危患者)：20MIU/m2静脉，每周5次，连续4周(诱导)10MIU/m2

皮下，每周3次，连续48周(维持)干扰素方案经过EMEA和FDA批准干扰素α-2b(甘乐能®注射用甘乐能®是唯一由FDA批准用于治疗高危黑色素瘤患者的药物临床研究已经证实甘乐能®可以改善这些患者的无复发生存期，并对总生存期有积极作用高剂量甘乐能®已经证实为高危黑色素瘤的最有效治疗甘乐能®诱导治疗为20MU/m2/天静脉给药，每周5天，连续4周。所有3项ECOG试验确定该剂量为最有效的诱导剂量甘乐能®维持治疗为10MU/m2/天皮下给药，每周3次，连续48周ECOG试验结论内部培训资料注射用甘乐能®是唯一由FDA批准用于治疗高危黑色素瘤患者的药ECOG试验中因不良事件的停药率随着医疗保健专业人员逐渐累积关于评价和管理INTRON®A的副作用的知识，3项ECOG试验中副作用的管理明显提高终止治疗率从E1684的26%降低至E1694的10%中止治疗的患者例数%ECOG试验中因不良事件的停药率随着医疗保健专业人员逐渐累积不良事件导致终止治疗N=134疲劳20%恶心13%其他25%不适4%头痛7%中性粒细胞减少症4%食欲不振9%肝功异常11%抑郁症7%不良事件导致终止治疗N=134疲劳20%恶心13%干扰素副作用时间曲线和严重程度治疗继续严重程度疲劳流感样症状抑郁/焦虑症状中性粒细胞减少症贫血肝病症状AdaptedfromKirkwoodetal.JClinOncol.2002;20：3703-3718干扰素副作用时间曲线和严重程度治疗继续严重程度疲劳流感流感样症状

流感样症状（超过90%）-发热、寒战，肌肉酸痛，恶心、呕吐（3-4°18%）给药后1-12小时出现随时间发生的耐药性(快速耐药反应)，1-2周后减轻4周后仅有约<10%的患者如果干扰素治疗中断>1天，耐药性消失其发生依赖于给药途径-皮下给药3周的症状比静脉给药严重流感样症状流感样症状（超过90%）-发热、寒战，肌肉酸痛流感样症状

发热、寒战： 静脉给药后0.5–3小时

皮下给药后3–6小时头痛 2-12小时肌痛 2-24小时流感样症状发热、寒战： 静脉给药后0.5–3小时治疗流感样症状建议睡前给药，预防性药物： -扑热息痛(1-4g/天) -双氯灭痛(50-150mg) -布洛芬(600-2400mg) -安乃近(500-2000mg)水化：静脉1000mL盐水；口服每天至少1000ml治疗流感样症状建议睡前给药，预防性药物：020406080100饮水>1.5升/天预防早期和晚期终止治疗<1.5L/天>1.5L/天患者的比例(%)时间(周)010203040506070p<0.0001MalikUR.Interferon-mediatedfatigue.Cancer.2001;92(6suppl):1664–1668.020406080100饮水>1.5升/天预防早期和晚期注意事项发热超过39摄氏度，持续>24h-除外感染肌肉酸痛影响功能，或进行性加重：横纹肌溶解-CK，尿肌红蛋白注意事项发热超过39摄氏度，持续>24h-除外感染骨髓抑制骨髓抑制中性粒细胞减少中性粒细胞计数<500/mm3-停止治疗直到中性粒细胞计数>2000/mm3-干扰素剂量减少33%第2次中性粒细胞计数<500/mm3-停止治疗直到中性粒细胞计数>2000/mm3-干扰素剂量减少66%中性粒细胞计数<250/mm3-终止治疗中性粒细胞减少中性粒细胞计数<500/mm3肝酶水平异常转氨酶增高常见：63%3-4°14-29%

密切监测：诱导期每周一次维持期：每个月一次/前3个月，后可每3个月一次如出现肝功能异常，增加监测频率注意基础疾病：酒精性肝损伤，病毒性肝炎，避免使用肝毒性药物肝酶水平异常转氨酶增高肝酶水平异常的处理推荐：<5倍正常值：等待和观察，监测5-10倍正常值：减量33%>10倍正常值：停止治疗肝酶水平异常的处理推荐：疲劳/乏力乏力：96%，部分患者生活质量下降原因：内分泌性、神经精神性、自身免疫性、细胞因子调节易出现乏力的患者：PS评分差，干扰素剂量相对高，老年评功可能存在的原因：贫血、电解质紊乱、营养状况差、抑郁、甲状腺功能减低疲劳/乏力乏力：96%，部分患者生活质量下降疲劳/乏力建议患者：保持轻微活动(例如步行，水中运动)20-30分钟，每周3次保持精力和自我缓解使活动最优化和做最有意义的事情晚间服药以减轻疲劳（个案报道-5-HT受体抑制剂）将重要活动安排在精力旺盛时尽量节省精力日常活动中增加提神的活动（例如阅读、舒缓的音乐、电影、沉思、热水浴、交际)合适或可能时尽量将任务委托他人注意！心理治疗，瑜伽，艺术，按摩，交友….疲劳/乏力建议患者：神经精神症状易激惹 24%–30%认知障碍 ~18%睡眠障碍 33%-40%抑郁症 22%-31%焦虑障碍 ~14%疲劳症状 ~60%神经精神症状易激惹 24%–30%精神病学副作用所有干扰素治疗患者的13-23%

抑郁症： 轻度 ：56%

中度：19%

重度 ：25%

自杀综合症占6%干扰素治疗数周-数月出现：症状(中度）持续≥7天，药物治疗（4-6周起效）合并药物：服用糖皮质激素，孕激素，服用避孕药物，b-受体阻滞剂除外甲减，脑转移等Schaeferetal.ProgNeuroPsychopharmacol26：731(2002)精神病学副作用所有干扰素治疗患者的13-23%Scha治疗抑郁症

预防性治疗?

双盲研究：20+20名患者 (大剂量甘乐能®治疗)

帕罗西汀(赛乐特®,Tagonis®)vs安慰剂 -重度抑郁症： 11%vs45% -终止干扰素治疗： 5%vs

35%Musselmannetal.NEnglJMed344：961(2001)治疗抑郁症预防性治疗?Musselmannetal.干扰素诱发的自身免疫病自身免疫性肝病自身免疫性甲状腺炎溶血性贫血，血小板减少症重症肌无力纤维肌痛类风湿关节炎肺炎心肌炎红斑狼疮红苔藓白癜风干扰素诱发的自身免疫病自身免疫性肝病自身免疫反应独立预后因素RFS(50%)&OSE2696甲状腺功能紊乱最常见干扰素治疗患者中5%-31%无症状的甲状腺自身抗体升高，甲状腺功能降低，甲亢，甲状腺炎等出现时间：多数干扰素治疗后3-12个月自身免疫反应甲状腺副作用筛查：TSH值；T3，T4，甲状腺球蛋白抗体，微粒体抗体（70-80%+）甲状腺炎：

-甲状腺功能亢进：终止治疗

-甲状腺功能减退：替代治疗可逆性!甲状腺副作用筛查：TSH值；T3，T4，甲状腺球蛋白抗体，微其他不良反应心脏不良反应：心律失常（既往存在基础心律失常的患者）缺血性心脏病窦性心动过缓，低血压5%-15%5%可出现严重高血压与剂量，时间无明显相关性具体原因不详（个案报道，活检提示心肌炎性浸润）其他不良反应心脏不良反应：心律失常（既往存在基础心律失常的患其他不良反应干扰素的副作用高甘油三酯血症降低了血脂降解；胰腺炎可见于既往有酒精性胰腺炎的患者；内分泌科就诊IFN降低蛋白质合成；糖尿病患者进行HDIFN治疗时，胰岛素合成降低，需补充胰岛素HD-IFN可能会导致流产，建议治疗停止6个月后妊娠视网膜病变，出血、视神经病变<1%,停药后可恢复，既往高血压、糖尿病患者易发其他不良反应干扰素治疗禁忌症干扰素治疗禁忌症辅助治疗肢端黑色素瘤（中国临床数据）---高剂量干扰素---剂量：15MIU/m2d1-5×4w诱导；

9-10MIUTIW×11m维持MaoL,SiL,ChiZ,etal.ArandomisedphaseIItrialof1monthversus1yearofadjuvanthigh-doseinterferona-2binhighriskacralmelanomapatients,EurJCancer(2011),辅助治疗MaoL,SiL,ChiZ,et处理原则

患者教育治疗前患者评