药物合成反应试验

药物合成反应实验武汉大学药学院2008.2.21目录TOC\o"1-5"\h\z实验一 3,4-二氯硝基苯的制备 2实验二查耳酮的制备 3实验三三苯甲醇的制备 4实验四 苯佐卡因(BENZOCAINE)的合成 5实验一3,4-二氯硝基苯的制备一、目的要求了解硝化反应及常用的硝化试剂的使用，熟悉反应装置和搅拌、过滤等操作二、实验原理ClClhno3,hClClhno3,h2so4Rn°2三、原料规格及配比邻二氯苯：1,2-Dichorobenzene,[95-50-1],C6H4Cl2,FW147.00,mp-17。,bp180。,d1.306,toxic,irritant。/0.127mol,18.7g,14.3mLH2SO4：Sulfuricacid,98%,[7664-93-9],FW98.08,d1.840,highlytoxic,oxidizer。/0.403mol,38.7g,21.0mLHNO3：Nitricacid,65%,[7697-37-2],FW63.01,d1.40,highlytoxic,oxidizer。/0.309mol,29.9g,21.4mL四、产物性质3,4-二氯硝基苯：3,4-Dichoronitrobenzene,[99-54-7],C6H3ClNO2,FW192.00,mp39-41o,bp255-256o,toxic,irritant。五、实验操作于装有机械搅拌器、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中,先加入硝酸,水浴冷却下，滴加硫酸，控制滴加速度,使温度保持在50oC以下。滴完后，换一滴液漏斗，于40-50oC内滴加邻二氯苯，30min内滴完，升温至60oC，反应2h,静置分层，取上层油状液体倾入5倍量水中，搅拌，固化，放置20min,过滤，水洗至pH6-7,真空干燥，称重，计算收率。附注：1、 此硝化反应须达到40oC才能反应，低于此温度，会导致大量混酸聚集，一旦反应引发，聚集的混酸会使反应温度急剧升高,生成许多副产物,因此滴加邻二氯苯时调节滴加速度,使温度控制在40-50oC。2、 3,4-二氯硝基苯的mp39-41oC，不能用红外灯或烘箱干燥。六、实验现象及产率计算七、思考题1、硝化试剂有很多种，请举出其中几种并说明其各自的特点2、配制混酸时能否奖浓硝酸加到浓硫酸中去？为什么？实验二查耳酮的制备一、目的要求了解Aldol缩合反应的机理、特点及反应条件。二、 实验原理CH。+匸＞8叫 O^^-CO-Q，三、 原料规格及配比苯甲醛：Benzaldehyde,[100-52-7],C?H6O,FW106.12,mp-26。,bp178-179。,d1.045,irritant，light-sensitive。/0.0867mol，9.2g，8.8mL苯乙酮：Acetophenone,[98-86-2],CHO,FW120.15,mp19-20。,bp201-203。,d1.030,88irritant。/0.0866mol,10.4g,10.1mL乙醇：Ethanol,95%,[64-17-5],C2H6O,FW46.08,mp-130o,bp78o,d0.7893,flammable。/25mL氢氧化钠：Sodiumhydroxide,[1310-73-2],NaOH,FW40.00,mp318o,bp1390o,d2.130,corrosive,hygroscopic。/0.110mol,4.4g,溶于40mL水四、 产物性质查耳酮：trans-Chalcone,1,3-diphenyl-2-propen-1-one,[614-47-1],C15H12O,FW208.26,mp55-56o,bp208o/25mm。五、实验操作于装有电磁搅拌器、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗的250mL三颈瓶中，加入氢氧化钠水溶液、95%乙醇25mL及苯乙酮，水浴控制20*下，滴加苯甲醛，滴加过程中控制反应温度在20-25oC。加毕，于该温度下继续搅拌反应0.5h，加入少量的查耳酮做晶种，继续搅拌1.5h，析出沉淀，抽滤、水洗至中性，真空干燥，称重，计算收率。

附注：1、查耳酮的mp55-56oC，不能用红外灯或烘箱干燥。六、实验现象及产率计算七、思考题1、 本实验中可能的副反应有哪些？怎样可以避免？2、 为什么查耳酮析晶较困难？实验三三苯甲醇的制备一、目的要求了解格氏试剂的制备、应用和进行格氏反应的条件；熟悉搅拌、回流、萃取、蒸馏等操作。二、实验原理三、原料规格及配比溴苯：Bromobenzene,[108-86-1],C6H5Br,FW157.02,mp-31。,bp155-156。,d1.491,irritant。/0.0504mol，7.9g，5.3mL镁：Magnesium,[7439-95-4],Mg,FW24.31,mp318o,bp649o,d1.738。/0.0576mol,1.4g二苯甲酮：Benzophenone,[119-61-9],C^HgO,FW182.22,mp48-49。，bp305。，d1.111,irritant。/0.0500mol,9.0g乙醚：Diethylether,95%,[60-29-7],C4H1(0O,FW74.12,mp-116o,bp34.6o,d0.706,flammable,toxic。/45mL氯化铵：Ammoniumchloride,[12125-02-9],NH4Cl,FW53.49,d1.53,irritrant,hygroscopic。/饱和溶液40mL四、产物性质三苯甲醇：Triphenylmethanol,[76-84-6],C19H16O,FW260.34,mp161-164o,bp360o。五、实验操作苯基溴化镁的制备：在干燥的250ml三颈烧瓶上分别装上机械搅拌器、回流冷凝管和滴液漏斗，在冷凝管上中装上氯化钙干燥管。向反应瓶中加入1.4g镁屑及一小粒碘。在滴液漏斗中加入5.3mL溴苯和20mL无水乙醚，混匀。从滴液漏斗中加入约5ml混合液于三颈烧瓶中，至碘的颜色消失,开动搅拌器,继续滴加其余混合液,控制滴加速度,维持反应液呈微沸状态。若反应物呈粘稠状，则补加无水乙醚。滴加完毕，回流搅拌30min,使镁屑作用完全。三苯甲醇的制备：将反应瓶置于冰水浴中，在搅拌下从滴液漏斗中缓慢加入9.0g二苯甲酮和25mL无水乙醚的混合液。加毕，升至室温，并回流30min，使反应完全。在冰水浴中于搅拌下由滴液漏斗滴入40mL饱和氯化铵溶液,以分解加成物而生成三苯甲醇。分液,收集乙醚层,常压蒸干。瓶中剩余物用约80%的乙醇进行重结晶(可先用95%的乙醇溶,再加水)。干燥后称重,测熔点。六、 实验现象及产率计算七、 思考题1、 本实验操作中需要注意的最重要事项是什么？2、 制备格氏试剂时为何要用加一小粒碘？实验四苯佐卡因(Benzocaine)的合成一、目的要求

通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。掌握酯化和还原反应的原理及基本操作。二、实验原理苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：ooqH5NH2苯佐卡因为白色结晶性粉末合成路线如下：NO2+Na2Cr2O7+H2SO4OOH+Na2SO4+Cr苯佐卡因为白色结晶性粉末合成路线如下：NO2+Na2Cr2O7+H2SO4OOH+Na2SO4+Cr2(SO4)3+H2OC：OOHI' +C2H5OHh2so4NO2COOC2H5+H2O5Fe+H2O5Fe3O4三、原料规格及配比FW167.12，mp239-245o，cancer对硝基苯甲酸：4-Nitrobenzoicacid,[62-23-7],C7H5N2O4suspectagentFW167.12，mp239-245o，cancer乙醇：Ethanol,[64-17-5],C2H6O,FW46.08,mp-130。，bp78。，d0.790,flammable。/0.469mol，24mLH2SO4：Sulfuricacid,98%,[7664-93-9],FW98.08,d1.840,highlytoxic,oxidizer。/0.038mol,3.7g,2.0mL还原铁粉：Iron,[7439-89-6],Fe,FW55.85,d7.860。/0.077mol,4.3g氯化铵：Ammoniumchloride,[12125-02-9],NH4Cl,FW53.49,d1.53,irritrant,hygroscopic。/0.0129mol,0.7g,四、产物性质4-氨基苯甲酸乙酯：Ethyl4-aminobenzoate,[94-09-7],C9H11NO2,FW165.19,mp88-90o,irritant。五、实验操作（一）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）在干燥的100mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6.0g,无水乙醇24mL,逐渐加入浓硫酸2mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，加热回流80min；稍冷，将反应液倾入到100mL水中，抽滤；滤饼移至研钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液10mL（由0.5g碳酸钠和10mL水配成），研磨5min,测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。（二）对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）在装有搅拌棒及球型冷凝器的100mL三颈瓶中，加入水25mL，氯化铵0.7g，铁粉4.3g,加热至微沸，活化5min。稍冷，慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯5.0g，充分激烈搅拌，回流反应90min。待反应液冷至40oC左右，加入少量碳酸钠饱和溶液调至pH7~8,加入30mL氯仿，搅拌3~5min,抽滤；用10mL氯仿洗三颈瓶及滤渣，抽滤，合并滤液，倾入100mL分液漏斗中，静置分层，弃去水层，氯仿层用5%盐酸90mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40%氢氧化钠调至pH8,析出结晶，抽滤，得苯佐卡因，计算收率。附注：对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反应完毕，将反应液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲