医学统计学第16-章生存分析-PPT幻灯片

第一节生存分析的基本概念

一、基本概念

1、生存时间（survivaltime）是任何两个有联系事件之间的时间间隔，常用符号t表示。从狭义的角度来讲，生存时间指患某种疾病的病人从发病到死亡所经历的时间。广义的生存时间定义为从某种起始事件到终点事件所经历的时间。

2、失效事件（failureevent）一般是指反映治疗效果特征的事件，又称死亡事件或终点事件。它是根据研究目的所确定，因此在研究设计时必需明确规定，并在研究的实施中严格遵守。

起始事件（initialevent）是反映生存时间起始特征的事件终点事件（死亡事件、失效事件）：反映研究对象生存过程特定结局的事件5、生存时间资料的分布特征

生存时间资料常通过随访获得，因观察时间长且难以控制混杂因素，再加上存在截尾数据，规律难以估计，一般为正偏态分布。6、生存率（survivalrate）与

死亡概率

①生存率：又叫累积生存率或生存函数。表示观察对象其生存时间T大于t时刻的概率，常用S(t,X)=P(T>t,X)表示。在实际工作中，如无截尾数据，生存率是用生存时间大于t的病人数除以开始观察的病人总数来估计的。

②死亡概率：表示观察对象从开始到时间t为止的死亡概率，是一个随时间上升的函数，F(t,X)=P(T≤t,X)。死亡概率与生存率的关系是：

S(t,X)=P(T>t,X)=1－F(t,X)。当t=0时，死亡概率为0；当观察期为无穷大时，其死亡概率为1。

（条件）死亡概率(ConditionalProbabilityofFailure)：是指在某单位时段开始时存活的个体在该时段内死亡的可能性大小。（条件：在某时段的条件下）7、死亡密度函数（deathdensityfunction）

死亡密度函数是死亡概率函数的导数，表示所有观察对象在t时刻的瞬时死亡率。f(t)定义如下：PDF:概率密度函数的估计值8、风险函数（hazardfunction）风险函数：生存时间达到t的一群观察对象在t时刻的瞬时死亡率。生存函数、风险函数、死亡密度函数的关系：无截尾数据时，h(t)可估计为：例16-1现有40个肝癌病人的随访资料，见表16-2,试估计生存函数、死亡密度函数和风险函数。（SAS程序见例16-1无截尾程序）datali16_1;inputcountctime;cards;510715611041155120412541300135214011452150;proc

lifetestplots=(s)method=lifewidth=5;timetime*c(0);freqcount;run;

LifeTableSurvivalEstimatesConditionalEffectiveConditionalProbabilityIntervalNumberNumberSampleProbabilityStandard[Lower,Upper)FailedCensoredSizeofFailureErrorSurvivalFailure055040.00.12500.05231.000005107035.00.20000.06760.87500.125010156028.00.21430.07750.70000.300015204022.00.18180.08220.55000.450020255018.00.27780.10560.45000.550025304013.00.30770.12800.32500.67503035409.00.44440.16560.22500.77503540005.0000.12500.87504045205.00.40000.21910.12500.87504550103.00.33330.27220.07500.925050.202.01.000000.05000.9500SurvivalMedianMedianPDFHazardIntervalStandardResidualStandardStandardStandardLower,UpperErrorLifetimeErrorPDFErrorHazardError05017.50003.95280.02500.01050.0266670.0118995100.052315.50002.95800.03500.01200.0444440.01669410150.072514.00002.64580.03000.01130.0480.01945415200.078712.50002.93150.02000.009490.040.019920250.078710.00002.65170.02500.01050.0645160.02847525300.07418.12502.25350.02000.009490.0727270.03575830350.066011.25003.75000.02000.009490.1142860.05476135400.052312.50005.59020.0.40450.05237.50005.59020.01000.006890.10.06846545500.0416..0.005000.004940.080.07838450.0.0345......二、生存分析研究的主要内容

1、描述生存过程：研究生存时间的分布特点，估计生存率及平均存活时间，绘制生存曲线等。根据生存时间的长短，可以估计出各时点的生存率，并根据生存率来估计中位生存时间。同时也可以根据生存曲线分析其生存特点2、比较生存过程

可通过生存率及其标准误对各样本的生存率进行比较，以探讨各总体的生存过程是否有差别。

3、影响生存时间的因素分析

通过生存分析模型来探讨影响生存时间的因素，通常以生存时间和结局为应变量，而将影响它们的因素作为自变量，通过拟合生存分析模型，筛选出影响生存时间的保护因素和风险因素，为临床治疗及预防提供重要的参考。

三、生存分析的基本方法1.非参数法：不论资料呈何分布，可根据样本提供的顺序统计量，采用乘积极限法、寿命表法对生存率作估计。对两个及多个生存率的比较，无效假设是“两组或多组总体生存时间分布相同”，不对其具体的分布形式及参数作推断。2.参数法假定生存时间服从某种参数分布⑴指数分布法⑵Weibull分布法⑶对数正态回归分析法⑷对数logistic回归分析法通过估计分布的参数得到生存率的估计值，两组及多组生存率的比较，对分布的参数进行统计推断。3.半参数法：兼有参数法和半参数法的特点对生存时间、生存率作多因素影响分析典型方法Cox模型第二节生存率的估计与生存曲线一、小样本资料的生存分析例16-2在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的生存研究中，有21例高危儿童ALL的临床随访资料。生存时间定义为确诊日期到病人死亡日期的时间跨度，得到的生存时间（月），见表15-3第（1）栏，其中有“＋”者是截尾数据，表示病人仍生存或失访。试计算其生存率与标准误。dataex16_2;inputmonthcensor@@;cards;10304050608010011012014017018024030031051062178188111511241;proc

lifetestplots=(s);timemonth*censor(1);run;

SurvivalStandardNumberNumbermonthSurvivalFailureErrorFailedLeft0.0001.0000000211.0000.95240.04760.04651203.0000.90480.09520.06412194.0000.85710.14290.07643185.0000.80950.19050.08574176.0000.76190.23810.09295168.0000.71430.28570.098661510.0000.66670.33330.102971411.0000.61900.38100.106081312.0000.57140.42860.108091214.0000.52380.47620.1090101117.0000.47620.52380.1090111018.0000.42860.57140.108012924.0000.38100.61900.106013830.0000.33330.66670.102914731.0000.28570.71430.098615651.0000.23810.76190.092916562.000*...16478.000*...16388.000*...162115.000*...161124.000*...160QuartileEstimatesPoint95%ConfidenceIntervalPercentEstimate[LowerUpper)7551.00018.000.5017.00010.00031.000258.0004.00014.0001、生存率的计算（1）将生存时间由小到大排列：（1）栏。（2）生存时间t对应的死亡人数d:(2)栏。（3）期初观察人数：见n:（3）栏（4）条件死亡率及条件生存率:(4)、(5)栏F=d/n，S＝1－F

（5）活过t时点的生存率：(6)栏

P(T>t)=∏S

2、生存率的标准误计算（16-6）表示把小于和等于t时刻的各种非截尾值所对应的全部加起来。总体生存率的1－α可信区间：

P（T>5）=0.810，其总体生存率95％CI为3、生存曲线

以生存时间为横轴、生存率为纵轴绘制一条生存曲线，用以描述其生存过程。并根据两条生存曲线的高低，直观地比较不同病情或不同治疗方式之间的生存过程。例16-3表16-4第（1）栏为23例标危儿童ALL的临床随访资料。用上例相同方法计算生存率及标准误。图16-3标危和高危儿童ALL病人生存曲线的比较

4、中位生存时间

中位生存时间（mediansurvivaltime）又称为生存时间的中位数，是生存分析中最常用的概括性统计量，表示刚好有50％的个体其存活期大于该时间。MedianResidualLifetime:中位剩余寿命（在时刻ti活着的人一半可望生存时间）二、大样本资料的生存分析

对于大样本，按生存时间编制频数表，按寿命表法计算生存率。

例16-4某研究收集了1980-1993年中山市肺癌新发患者2238例，经随访将有关资料整理后列于表16-5，其中生存时间是以月计算的，试计算其生存率及其标准误。1、生存率的计算将生存资料以经历时间的长短分成若干时间区间，死亡和截尾的例数分别列入各时间区间内。

⑴⑵⑶

⑷期初观察人数Li：

⑸校正观察人数Ni：Ni=Li-ci/2

⑹死亡概率qi：

⑺生存概率pi:pi=1-qi

⑻2、生存率曲线以不同时点（时间区间的中点）为横坐标，每个时间区间的生存率为纵坐标，得到生存率曲线图（图15－4）。

图16-42238例肺癌病人生存率曲线datali16_4;inputcountctime;cards;153.001.000.00291.001.001.00260.001.002.00219.001.003.00164.001.004.00121.001.005.00111.001.006.0061.001.007.0063.001.008.0047.001.009.0032.001.0010.0027.001.0011.0018.001.0012.0017.001.0013.0019.001.0014.005.001.0015.0015.001.0016.0010.001.0017.0015.001.0018.004.001.0019.0010.001.0020.004.00.00.002.00.001.00.00.002.00.00.003.002.00.004.003.00.005.006.00.006.007.00.007.009.00.008.002.00.009.008.00.0010.004.00.0011.00.00.0012.00.00.0013.001.00.0014.001.00.0015.003.00.0016.007.00.0017.003.00.0018.0010.00.0019.00504.00.0020.00;proc

lifetestplots=(s)method=lifewidth=1;timetime*c(0);freqcount;run;

ConditionalEffectiveConditionalProbabilityIntervalNumberNumberSampleProbabilityStandard[Lower,Upper)FailedCensoredSizeofFailureErrorSurvivalFailure0115342236.00.06840.005341.000001229122080.00.13990.007610.93160.0684232600788.00.14540.008340.80120.19883421901528.00.14330.008960.68470.31534516421308.00.12540.009160.58660.41345612131141.50.10600.009110.51300.48706711161016.00.10930.009790.45870.541378617898.50.06790.008390.40860.591489639829.50.07590.009200.38080.6192910472761.00.06180.008730.35190.64811011328709.00.04510.007800.33020.66981112274671.00.04020.007590.31530.68471213180642.00.02800.006520.30260.69741314170624.00.02720.006520.29410.70591415191606.50.03130.007070.28610.7139151651586.50.008530.003800.27710.72291617153579.50.02590.006600.27480.72521718107559.50.01790.005600.26760.73241819153544.50.02750.007010.26290.73711920410523.00.007650.003810.25560.744420.10504262.00.03820.01180.25370.7463

SurvivalMedianMedianPDFHazardIntervalStandardResidualStandardStandardStandard[Lower,Upper)ErrorLifetimeErrorPDFErrorHazardError0105.23990.19440.06840.005340.070850.005724120.005344.86900.18780.13030.007120.1504260.008793230.008445.28590.34160.11650.006790.1568150.009695340.009836.43830.40300.09810.006300.1543880.010401450.01049.09891.01220.07350.005530.1337680.010422560.010613.87481.04850.05440.004810.1119330.01016670.0106..0.05010.004630.1155650.010951780.0104..0.02770.003500.0702760.008992890.0103..0.02890.003590.0789470.0099399100.0101..0.02170.003130.0637290.00929110110.01000..0.01490.002610.0461760.00816111120.00989..0.01270.002420.0410650.00790112130.00978..0.008480.001990.0284360.00670213140.00971..0.008010.001930.027620.00669814150.00964..0.008960.002050.0318260.007315160.00955..0.002360.001060.0085620.003829

SurvivalMedianMedianPDFHazardIntervalStandardResidualStandardStandardStandard[Lower,Upper)ErrorLifetimeErrorPDFErrorHazardError16170.00953..0.007110.001830.0262240.0067717180.00946..0.004780.001510.0180340.00570318190.00941..0.007240.001860.0279330.00721219200.00934..0.001950.0009760.0076780.00383920.0.00932......

第三节生存曲线的检验H0:高危和标危ALL儿童的生存率相同H1:高危和标危ALL儿童的生存率不同＝0.051、将两组资料混合后统一排序：

2、计算各组的期望死亡数：

3、求各组的期望死亡人数之和：第1组期望死亡总数为12.829，第2组期望死亡总数为19.171。4、计算值：ν=组数-1P>0.05。按α=0.05水平不拒绝H0，还不能认为两种类型儿童ALL生存率不同。

datalogrank;inputgroupmonthcensor@@;cards;110130140150160180110011101120114011701180124013001310151016211781188111151112412302702120213021502160217021902210223022802370242024702500265026912721279128012851296121091;proc

lifetestplots=(s);timemonth*censor(1);stratagroup;run;TestofEqualityoverStrataPr>TestChi-SquareDFChi-SquareLog-Rank1.368110.2421Wilcoxon2.669510.1023-2Log(LR)0.945710.3308

第四节Cox比例风险回归模型一、Cox模型的相关概念

h(t,X):比例风险函数，瞬时死亡率，危险度t:生存时间X=(X1,

X2,…,Xm)：协变量：参数部分h0(t):基础风险率,非参数部分。Cox比例风险回归模型由非参数和参数两部分组成1.Cox模型

2.回归系数

βj:在其它协变量不变的情况下，协变量Xj

每改变一个测量单位时所引起的相对危

险度的自然对数的改变量。

⑴βj>0:h(t,X)随Xj增大而增大，病人

死亡风险增大；

⑵βj＝0:Xj增加对h(t,X)无影响；

⑶βj<0:h(t,X)随Xj增大而减小，病人

死亡风险减小。相对危险度RRh(t,):暴露组危险度，h(t,):非暴露组危险度相对危险度与时间t无关（当其它协变量不变时）二、参数估计与假设检验（一）参数估计：偏似然函数估计ti上的偏似然函数：

S:ti以后危险集中对似然函数有贡献的个体n:病人数δj=1:j病人在ti时刻死亡，δj=0:j病人在ti时刻截尾对lnL(β)：求关于βj（j=1,2,…,m)的一阶偏导数，解得到βj的最大似然函数估计值bj（二）假设检验1.最大似然比检验：用于剔除不显著变量和新变量引入及不同协变量数时模型的比较df=1K,k+1:协变量的个数2.得分检验：用于检验新变量能否选入模型3.Wald检验：用于检验模型中协变量是否应剔除（三）生存率估计Cox回归常用近似法估计生存率：表示对j时刻暴露人群求和。代表所有协变量均为0的病人在ti时刻的基础生存率。dj为j时刻死亡例数。三、因素的初步筛选与最佳模型的建立

单因素Cox分析，多因素Cox前进法、后退法和逐步回归法四、Cox模型的统计描述1.回归系数和标准回归系数：标准回归系数绝对值较大的因素对生存时间的影响也较大。2.个体预后指数

:标准回归系数：标准化变量值

PI＝0，表示该病人达到平均水平；PI>0，表示该病人对应的危险度大于平均水平；PI<0，表示该病人对应的危险度小于平均水平。

例16-5

为了探索影响儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）长期生存的预后因素。采用回顾性队列研究，对1990年1月1日至1995年12月30日期间在苏州大学附属儿童医院血液科就诊,治疗时间大于2周,年龄<15周岁获得有效随访的118例ALL初诊患儿进行生存分析。本研究的起始时间为ALL的确诊日期，终点日期为病人的死亡日期；如果研究对象仍存活，研究的截尾日期设定为2000年6月30日。data;inputsexage1riskwbc1fabremsps1score1healthttt;cards;2011110016.572000210001.371011110004.312100210001.141001110001.991011100001.521000210007.651000210001.302011210101.761111101000.031101100000.351111111000.341000111001.462000100001.022000101018.101000110101.962000110003.531000110002.401000200018.021000110004.352000110001.042010110017.941111111001.481000200016.611000100005.251100110002.721100110002.281001110001.452111110002.051000110000.631000210001.482010101000.022100200016.062000110001.081010210002.471000110001.231000110002.971000210003.082111110001.641011100002.482100200015.801000100000.472100100016.701100110002.322001111000.251100110004.682100110002.221000110002.941111100000.071100100001.881000110004.871000110004.191101211001.212000110005.852000110017.152010110017.401000110005.371111110100.601100210103.512110110000.901000110002.232111101100.442010210000.941001110001.332000200001.092101110101.471000111001.341101110000.771001110002.061011110000.221010110015.171000110000.391010111002.332000111002.491100100015.032000100015.012000110000.452100110100.851000110001.501000110003.981011111001.052100110000.741000110001.811000200014.611100110003.792000110001.642010111002.652010100019.601010110002.541000110000.701100210005.081100110005.451000311002.961010111000.692000100019.101111111000.701000210019.051000110006.681000111001.182010110001.221100110000.931000200018.752101110000.812111110001.811000100018.732011110101.121100211001.041110110100.611000110000.481100110001.6511101110110.371000110002.411100100000.331111111000.301010100000.881000110004.281000200001.611011110002.05;procphreg;modelttt*health(1)=age1/risklimits;run;

procphreg;modelttt*health(1)=risk/risklimits;run;procphreg;modelttt*health(1)=wbc1/risklimits;run;procphreg;modelttt*health(1)=fab/risklimits;run;procphreg;modelttt*health(1)=re/risklimits;run;procphreg;modelttt*health(1)=sex/risklimits;run;procphreg;modelttt*health(1)=msps1/risklimits;run;procphreg;modelttt*health(1)=score1/risklimits;run;多因素Cox模型SAS计算：

1、逐步回归法procphregdata=a;modelttt*health(1)=age1riskwbc1fabresexmsps1score1/risklimitsselection=stepwisesle=0.10sls=0.10;run;procphregdata=a;modelttt*health(1)=age1sexwbc1remsps1