药物基因组学ABC

药物基因组学ABCEmail:XYTXU@126.COMTEL:92021/3/29星期一1药物基因组学之定义历史1950s，遗传药理学(Pharmcogenetics)1980s，基因序列差异对药物效应的影响1990s，人类基因组计划1997年6月，Abbott和Geneset两大制药公司发起药物基因组计划2005年1月，FDA批准罗氏公司的AmpliChip和TestTaqMan药物代谢基因分型试剂盒，用于检测CYP2C19和CYP2D62021/3/29星期一2药物基因组学之定义定义Science*以提高药物疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，并由此为平台开发新药、指导合理用药，提高药物作用有效性、安全性和经济性的科学。FDA《药物基因组学的命名》06.10.25Pharmacogenomics（PGx）：研究DNA和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学。*EvansWE,etal.Pharmacogenomics……;Science,1999,286:487-4912021/3/29星期一32021/3/29星期一4药物基因组学之定义其他相关定义基因组（Genome)指生物体内全部DNA的集成，或基因彼此间的巧妙组合。基因组生物标记物(Biomarker)一种用于测定DNA或RNA特征以显示正常生理过程、病理过程以及（或）对治疗或其它干预反应的指示物；如CYP3A4、NAT2、P-gp、HLA等。2021/3/29星期一5药物基因组学之定义其他相关定义单核苷酸多态性（SNP）指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。在人群中，SNPs的差异大约为1%到0.1%。只要单基因变异的发生率＞1%，即称为遗传多态性。等位基因（Alleles）位于一对同源染色体的相同位置上，控制某一性状的、不同形态的基因。以该基因左上角加*表示。2021/3/29星期一6药物基因组学之定义药物基因组学之意义为特殊人群用药的利弊分析提供更大的自信，实现“Fine-tuning”个体化治疗；最大限度地发挥药物的有效性和安全性；有助于捕捉那些罕见而又严重的不良反应在药物代谢领域的运用→用于药物评价提高新药开发的成功率。2021/3/29星期一72021/3/29星期一8Ⅰ相代谢CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP1A2、CYP2E1等Ⅱ相代谢巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）、N-乙酰基转移酶（NAT）、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）等药物基因组学之代谢2021/3/29星期一9药物基因组学之代谢Ⅰ相代谢的常见P450酶系CYP2D6常见底物：普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛、普罗帕酮等；氟哌啶醇、利培酮等；昂丹司琼等。中国人群中，CYP2D6*10（C188T）等位基因突变频率高达51.6%[1]普萘洛尔在不同个体中的血药浓度可相差20倍〔2〕⑴樊晓寒等.β受体阻滞剂……；中华心血管杂志,2006,34(10):947-950⑵BertilssonL,etal.Pronouned……；ClinPharmacolTher,1992,51(4):388-3972021/3/29星期一10药物基因组学之代谢Ⅰ相代谢的常见P450酶系CYP2C19常见底物：奥美拉唑、苯妥英、氯胍等。中国人群中，CYP2C19*2（G681A）和CYP2C19*3（G636A）等位基因突变频率分别为30%和3.3%基因多态性对奥美拉唑药动学和药效学有明显影响〔1〕⑴胡祥鹏等.CYP2C19基因多态性……；中国药理学通报,2005,21(10):1210-12132021/3/29星期一11药物基因组学之代谢Ⅰ相代谢的常见P450酶系CYP3A4常见底物：近50%的药物经CYP3A4代谢，如对乙酰氨基酚、卡马西平、硝苯地平、喹硫平、环孢素、地西泮、克林霉素、罗红霉素、酮康唑、辛伐他汀、尼莫地平、那格列奈等。CYP3A4变异近20种。2021/3/29星期一12药物基因组学之代谢Ⅱ相代谢的常见酶TPMT常见底物：嘌呤类抗肿瘤药物，如巯嘌呤。中国人群中，TPMT多态性等位基因是A719G，突变频率约为2.3%TPMT缺陷的病人，使用常规剂量巯嘌呤，也会导致6-鸟嘌呤核苷酸（TGNs）积累，产生严重的骨髓移植和肝损伤〔1〕⑴KubotaT，etal.Frequencies……；BrJClinPharmacol,2001,51(5):475-4772021/3/29星期一13药物基因组学之转运生物膜：不仅指细胞膜，还包括肠道吸收屏障、血脑屏障等常见转运体：MDR、MRP、OAT、OATP、OCT、PepT及P-GP等编码这些蛋白的基因分别是ABC家族和SLC家族〔1〕⑴SakaedaT，etal.Pharmacogenetics……；CurrTopMedChem.2004,4(13):1385-13982021/3/29星期一14药物基因组学之转运P-糖蛋白（P-GP），又称MDR1介导药物跨膜转运，耐药性重要机制常见底物：环孢素、地高辛等在中国人群中，该基因多态性位点C3435T突变频率为40%，G2677T/A突变频率为A15%和T52%〔1〕⑴LeschzinerGD,etal.ABCB1……；Pharmacogenomics.2007,7(3):154-1792021/3/29星期一15药物基因组学之受体β1受体477氨基酸，G蛋白偶联受体家族β1受体基因（ADRB1）存在2个SNPA145G：49位Ser→GlyG1165C：389位Gly→Arg在中国人群中，G1165C突变频率70%389Arg病人美托洛尔作用增强3倍〔1〕⑴JohnsonJA,etal.Beta1-……；ClinPharmacolTher.2003,74(1):44-522021/3/29星期一16药物基因组学之受体D2受体D2受体基因DRD2的多态性位点Ser311Cys的变异影响利培酮疗效〔1〕DRD2启动子区AA/AG基因型携带者，利培酮起效快，-141C缺失型起效慢〔2〕⑴LaneHY,etal.Effectsof……；IntJNeuropsychopharmacol.2004,7(4):461-470⑵LenczT,etal.DRD2promoter……；AmJPsychiatry.2006,163(3):529-5312021/3/29星期一17药物基因组学之不良反应药物不良反应：作用机制导致，如降糖药导致低血糖；不能用作用机制解释，如药物引起的肝毒性。基因相关的不良反应药物代谢酶变异药物转运体变异人白细胞抗原（HLAs）变异影响药代动力学和药效动力学2021/3/29星期一18药物基因组学之不良反应HLA-B*1502与卡马西平Stevens-Johnsonsyndrome(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)；Chung*、Hung**和Man***等发现中国汉族人的HLA-B*1502等位基因的86kb区域与卡马西平的SJS/TEN存在强相关；白种人中，HLA-B*1502与SJS/TEN不相关；苯妥英、丙戊酸、奥卡西平引起的SJS与HLA-B*1502可能相关。*ChungWH,etal.Medicalgenetics……;Nature,2004,428:486**HungSI,etal.Geneticsusceptibility……;PharmacogeneticsandGenomics,2006,16(4):297-306***ManCB,etal.Associationbetween……;Epilepsia,2007,48(5):1015-10182021/3/29星期一19药物基因组学之不良反应HLA-B*5801与别嘌醇剥脱性皮炎；Lonjou*发现别嘌醇引起SJS/TEN的患者中，61%的亚裔和55%的欧洲患者携带HLA-B*5801等位基因。HLA-B*5701与逆转录酶抑制剂阿卡巴韦引起斑丘疹(MPE)和超敏反应综合征(HSS)；Martin*发现HSS患者（白种人）中HLA-B*5701等位基因频率高达94.4%。*LonjouC,etal.AEuropeanstudy……;PharmacogenetGenomics,2008,18(2):99-107**MartinAM,etal.Predispositionto……;ProcNatlAcadSciUSA,2004,10(12):4180-41852021/3/29星期一20药物基因组学之不良反应SLCO1B1与他汀类药物SLCO1B1是有机阴离子转运肽(OATP1B1)编码基因；SEARCH*研究发现，辛伐他汀所致肌病的患者中约60%出现SLCO1B1变异；等位基因变异的纯合子和杂合子的患者应避免使用高剂量的辛伐他汀，可使肌病发生率降低60%。CYP2C19和CYP2D6与苯妥英(PHT)黄越等*发现PHT血药浓度在变异基因携带者中明显升高，且与变异等位基因的数量呈正比，弱代谢的血药浓度比强代谢高34%，易引起浓度相关的不良反应。*NakamuraY.Pharmacogenomics……;NEnglJMed,2008,359:856-858**黄越,等Cyp2C19和Cyp2D6基因型与苯妥英……;中华医学杂志,2004,91(6):1123-11282021/3/29星期一21药物基因组学之不良反应华法林CYP2C9*2和CYP2C9*3Joffe*等研究发现CYP2C9*2和CYP2C9*3基因携带者使用华法林时出血的发生率增加，普通野生型、杂合子、复合杂合子/纯合子基因携带者发生出血的比率分别为4.5%、7.9%和14.7%。VKORC1华法林敏感的患者为VKORC1基因型AA纯合子，对华法令耐受的患者为AG或GG型，AA型易出血**。*JoffeHV,etal.Warfarindosing……;ThrombHaemost,2004,91(6):1123-1128**RiederMJ,etal.EffectofVKORC1haplotypeson……;NEnglJMed,2005,352:22852021/3/29星期一22药物基因组学之不良反应多巴胺D3受体(DRD3)与抗精神病药物迟发性运动障碍（TD）；Basile等*发现白种人中，TD的发生与DRD3基因多态性显著相关，且Gly/Gly型患者的AIMS评分明显高于Gly/Ser型和Ser/Ser型。谷胱甘肽S转移酶(GSTs)与奥沙利铂GSTP1的105Val多态性与奥沙利铂的神经毒性间存在显著联系，纯合子GSPT1105Ile基因携带者应避免使用奥沙利铂**。*BasileV,etal.AssociationofMscI……;Neuropsychopharmacology,1999,21(1):17-27**StoehlmacherJ,etal.Associationbetween……;JNatlCancerInst,2002,94(12):936-9422021/3/29星期一23药物基因组学之不良反应二氢吡啶酶(DPD)与氟尿嘧啶(5-Fu)85%的5-Fu经DPD代谢失活；DPD的剪切位点突变IVS14+1G→A，DPD失活，导致5-Fu严重的毒性反应*。TPMT与硫唑嘌呤硫唑嘌呤的血液毒性与TPMT的活性和遗传多态性密切相关，TPMT活性低，骨髓抑制发生率高**；TPMT*3A、*3C、*9、*11、*16、*17、*18均被证实能够导致TPMT活性降低，易引发骨髓抑制。*VanKuilenburgAB.Dihydropyrimidine……;EurJCancer,2004,40(7):939-950**WeinshiboumR,etal.Thiopurine……;DrugMetabDispos,2001,29(4):601-6052021/3/29星期一24药物基因组学之药物抗肿瘤药物氟尿嘧啶DPD：IVS14+1G→A（DPYD*2A）；嘧啶核苷合成酶（TS）：在结肠癌患者中，与携带纯合子TSER*2/2或杂合子*2/3基因型的患者相比，携带*3/3纯合子的患者TSmRNA表达显著降低，对5-Fu灵敏度增加*。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）：晚期大肠癌患者接受含5-Fu的治疗，MTHFR677C/C型有效率47%，C/T型有效率67%，T/T型100%；MTHFR突变后，对5-Fu更敏感**。*AmatoriF,etal.Thymidylatesynthase……;PharmacogenetGenomics,2006,16(11):809-816**CohenV,etal.Methylenetetrahydrofolate……;ClinCancerRes,2003,9(5):1611-16152021/3/29星期一25药物基因组学之药物抗肿瘤药物铂类药物GSTP1与奥沙利铂的神经毒性；大肠癌患者存在ERCC1-118的基因多态性，用奥沙利铂治疗，C/C型的中位生存时间(MST)为15.3月，T/T或C/T型的MST仅为11.1月*。接受5-Fu/L-OHP治疗的直肠癌患者，XRCC1的Arg/Arg型患者有效率73%，Arg/Gln和Gln/Gln型患者有效率不足34%**。*ParkDJ,etal.ERCC1genepolymorphism……;ClinAdvHematolOncol,2003,1(3):162-166**StoehlmacherJ,etal.ApolymorphismoftheXRCC1……;AnticancerRes,2001,21(4B):3075-30792021/3/29星期一26药物基因组学之药物抗肿瘤药物伊立替康（CPT-11）CPT-11的剂量限制性毒性（腹泻、中性粒细胞减少）均与SN-38水平增高有关*；SN-38经UGT1A1转变为无活性的SN-38G；UGT1A1启动子区存在多态性，随着TA重复序列增加，UGT1A1活性下降，SN-38G↓，SN-38↑；ThirdWave的invaderUGT1A1基因检测试剂盒。*MaMK,etal.Lessonslearnedfrom……;CurrMedChem,2003,10(1):41-492021/3/29星期一27药物基因组学之药物抗肿瘤药物甲氨蝶呤（MTX）正常细胞内叶酸减少可使MTX毒性增加；MTHFR变异可导致正常细胞内叶酸减少；MTHFRT/T型患者对MTX耐受性小于C/C和C/T型患者*；MTX经SLC19A1转运进入细胞内发挥作用；接受MTX治疗，SLC19A1的A/A及G/A型患者较G/G型者无事件生存率降低，且A/A型者血药浓度高**；胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶的表达影响MTX疗效。*ChiusoloP,etal.Preponderanceof……;AnnOncol,2002,13:1915-1918**LaverdiereC,etal.PolymorphismG80A……;Blood,2002;100:3832-38342021/3/29星期一28药物基因组学之药物抗肿瘤药物阿糖胞苷（Ara-C）胞嘧啶核苷脱氨酶(CDA)水解Ara-c使失活；CDA的A70T变异后，水解Ara-c的活性仅为野生型32%。人类平衡核苷转运体-1(hENT-1)负责Ara-c的跨膜转运；Ara-c的疗效与hENT-1的表达水平有关*。他莫昔芬与正常功能CYP2D6基因型患者相比，携带*4、*5等基因的患者endoxifen形成受阻，疗效降低**。*StamRW,etal.DifferentialmRNAexpression……;Blood,2003,101:1270-1276**SchrothW,etal.Breastcancertreatmentoutcome……;JClinIncol,2007;25(33):5187-51932021/3/29星期一29药物基因组学之药物抗排异药物环孢素（CsA）CYP3A5*1/*1基因型患者比CYP3A5*1/*3基因型患者需要更大剂量的CsA才能维持相同的血药浓度*；中国人CYP3A5*1*1的分布频率约6%。CYP3A4*18B/*18B基因型患者比CYP3A4*1/*18B或/和CYP3A4*1/*1基因型患者需要更大剂量的CsA才能达到CsA的靶浓度**；CYP3A4*18B的突变频率约24.5%。*王汉平，等.CYP3A5基因的多态性及其临床意义的研究;中国医学遗传学杂志,2005,22:423-426**胡永芳，等.从药代动力学到药物基因组学……;中国执业药师,2009;6(6):10-122021/3/29星期一30药物基因组学之药物抗排异药物他克莫司（FK506）CYP3A5*3/*3基因型者使用FK506后，谷浓度(C0)和服药后2小时的血药浓度(C2)较CYP3A5*1/*1或*1/*3基因型患者高*。肠黏膜表面的P-gp可将FK506从细胞内泵到细胞外，直接减少FK506的吸收；MDR1基因G2677T位点中，GG型比GT或TT型需要更高剂量的FK506；C3435T位点中，CC型比CT或TT型需要更高剂量的FK506**。*胡永芳，等.从药代动力学到药物基因组学……;中国执业药师,2009;6(6):10-12**金昭，等.他克莫司基因组学在肝移植的……;中国临床药理学杂志,2009,24(2):165-1682021/3/29星期一31药物基因组学之药物抗排异药物霉酚酸酯（MMF）MMF的代谢活性成分霉酚酸(MPA)存在明显的个体药动学差异；MPA经UGT1A9代谢为无活性的MPAG；UGT1A9外显子基因突变型-331/-440、-665或-1887位点的单核苷酸多态性会导致MPA葡萄苷酸化活性增加1.62～1.66倍*。*GirardH,etal.Identificationofcommon……;Pharmacogenetics,2004;14:501-5152021/3/29星期一32药物基因组学之药物抗高血压药物ACEI血管紧张素原(AGT)的T235等位基因者(即M/T和T/T基因型)使用卡托普利治疗后，血压下降比M/M基因型患者更显著*。ACE存在三种基因型(I/I、I/D和D/D)，福辛普利在降低收缩压及舒张压的作用上，D/D型者较I/I、I/D型者更明显。*李金恒.高血压的药物基因组学研究与个体化用药;中国处方药,2005;5(5):16-172021/3/29星期一33药物基因组学之药物抗高血压药物利尿剂同时携带ACE的I型等位基因及α-内收蛋白（α-adducin）的Trp460等位基因的患者，氢氯噻嗪疗效最好；而携带ACE的D/D等位基因及α-adducin的Gly/Trp等位基因的患者，氢氯噻嗪治疗后血压下降最少。β1受体阻滞剂ADRB1(见“药物基因组学之受体”)2021/3/29星期一34药物基因组学之药物调脂药物辛伐他汀CYP3A5基因多态性是他汀类药物效应存在种族差异的重要遗传因素；非洲-美洲人近50%是CYP3A5表达者，相同剂量的辛伐他汀，非洲-美洲人较白种人难以达到LDL-C的目标值*。CYP3A4*4是与CYP3A4功能下降相关的等位突变基因，中国大陆人群的发生率3.32%；CYP3A4*4的表达可能增强辛伐他汀疗效**。*WilliamsML,etal.Racialdifferences……;EthnDis,2002;12(1):S1-58-62**WangA,etal.Ile118Valgenetic……;EurJClinPharmacol,2005,60(12):843-8482021/3/29星期一35药物基因组学之药物调脂药物辛伐他汀CYP2D6纯合子突变患者使用低剂量辛伐他汀时可能出现严重的不良反应*。用辛伐他汀治疗，胆固醇酯转运蛋白(CRTP)的TaqIB的B1/B1型患者降低TC及LDL-C的程度明显超过B2携带者**。载脂蛋白(ApoE)的基因型与辛伐他汀的疗效密切相关；与E3或E4等位基因携带者相比，E2等位基因携带者治疗后载脂蛋白B下降的百分率较高***。*MulderAB,etal.Associationofpolymorphismin……;ClinPharmacolTher,2001;70(6):546-551**朱燕林,等.胆固醇酯转运蛋白TaqIB……;中国临床药理学杂志,2004,20(3):183-185***YeP,etal.TheinfluenceofapolipoproteinB……;ChinMedSciJ,2003,18(1):9-132021/3/29星期一36药物基因组学之药物调脂药物阿托伐他汀CYP3A5：同辛伐他汀。CYP3A4*4：同辛伐他汀。ApoE：同辛伐他汀。MDR1基因多态性与阿托伐他汀疗效有关：CC型女性血清LDL-C下降最少；升高HDL-C幅度依次为CC＞CT＞TT*。胆固醇7α羟化酶(CYP7A1)A204C的AA型使用阿托伐他汀后，LDL下降39%，AC型下降37%，CC型下降34%**。*KajinamiK,etal.Polymorphismsinthe……;AmJCardiol,2004;93(8):1046-1050**KajinamiK,etal.Apromoterpolymorphism……;Atherosclerosis,2005,180(2):407-4152021/3/29星期一37药物基因组学之药物调脂药物氟伐他汀CYP2C9*3/*3基因型患者口服氟伐他汀后，AUC是*1/*1型的3倍，Cmax是*1/*1的2倍*。普伐他汀普伐他汀总清除率和非肾清除率在MDR1基因C521T的各基因型中依次为CC＜CT＜TT。*KirchheinerJ,etal.InfluenceofCYP2C9……;ClinPharmcolTher,2003;74(2):186-1942021/3/29星期一38药物基因组学之药物硝酸甘油线粒体乙醛脱氢酶2(ALDH2)具有酯酶的活性，催化硝酸甘油水解生成1,2-GDN和NO2-，NO2-继而转化为NO，发挥舒张血管的作用；ALDH2*1/2的活性仅为ALDH2*1/1的6.25%，*2/2型没有活性；亚洲人中，ALDH2变异率为29%*。*YifengLi,etal.Mitochondrialaldehydedehydrogenase2……;ClinInvest,2006;116:506-5112021/3/29星期一39药物基因组学之药物抗癫痫药物苯妥英CYP2C9*3编码的酶催化活性下降20倍，Vmax下降5倍，因此，杂合子型较野生纯合子患者每日苯妥英用量低。卡马西平：HLA-B*1502与不良反应。丙戊酸CYP2C19参与了丙戊酸的代谢，突变型基因携带者血药浓度偏高*。*王育琴,等.丙戊酸药物浓度与CYP2C19基因多态性的研究;中国医院药学杂志,2003;23:670-6732021/3/29星期一40药物基因组学之药物抗精神病药物P-gp影响非典型抗精神病药物的脑内浓度亲和性维拉帕米＞喹硫平＞利培酮＞奥氮平＞氯丙嗪＞氟哌啶醇=氯氮平*。MDR1基因G2677T位点含T等位基因（TT或携带一个T的基因型）与奥氮平疗效有关**。MDR1基因C3435T位点的C/C或C/T型患者使用溴哌利多疗效好***。*BoultonDW,etal.InvitroP-glycoproteinaffinityfor……;LifeSci,2002;71(2):163-169**NadaB,etal.AssociationsbetweenMDR1gene……;JPsychiatrRes,2008,42(2):89-97***NorioYF,etal.Associationbetweenmultidrug……;ProgNeuroBiolPsy,2006,30(2):286-2912021/3/29星期一41药物基因组学之药物抗精神病药物P-gp影响非典型抗精神病药物的脑内浓度中国汉族人C1236T位点的多态性与利培酮临床疗效相关，而且该位点携带有T/T基因型的精神分裂症个体比其他C/C、C/T型在简明精神评定量表(BPRS)总分上表现出较大的改善*。*XingQH,etal.PolymorphismsofABCB1/MDR1……;Pharmacogenomics,2006,7(7):987-9932021/3/29星期一42药物基因组学之药物阿片类药物μ受体基因阿片μ受体编码基因-OPRM1基因是阿片类药物遗传差异的主要候选基因，其中N40D（A118G）是最常见的多态性；中国人群N40D突变频率为30%；携带有G118等位基因的患者阿片类物质的镇痛作用明显下降，吗啡和吗啡-6-葡萄糖醛酸(M-6-G)效能下降*。CYP2D6多态性CYP2D6是可待因、双氢可待因、羟考酮、氢考酮、曲马多等的代谢酶，这些药物在酶作用下产生镇痛活性更强的代谢产物。*CampaD,etal.AssociationofA