艾拉莫德治疗类风湿关节炎-机理及临床研究

艾拉莫德临床研究艾拉莫德治疗类风湿关节炎—机理及临床研究汇报内容Ⅱ期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照）

-有效性、安全性分析Ⅲ期临床试验（随机、双盲、甲氨蝶呤对照）

-有效性、安全性分析231艾拉莫德作用机理汇报内容Ⅱ期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照）

-有效性、安全性分析Ⅲ期临床试验（随机、双盲、甲氨蝶呤对照）

-有效性、安全性分析231艾拉莫德作用机理艾拉莫德结构式艾拉莫德--小分子的抗风湿新药通用名：艾拉莫德片分子式：C17H14N2O6S分子量：374.37生产企业：先声药业有限公司商品名：艾得辛产品类别：1.1类新药（未在国内外上市的药品，全球首发上市药品）艾拉莫德，又名T-614或iguratimod，是一种新型的缓解病情的抗风湿药物（DiseaseModifiedAnti-rheumatoidDrugs，简称DMARDs），适应症为类风湿性关节炎。艾拉莫德作用机理对COX-1和COX-2的微弱抑制药物对COX-1的抑制率对COX-2的抑制率美洛昔康0.1mM无明显抑制63%艾拉莫德0.1mM20%7%甲氨喋呤0.1mM37.4%23.2%艾得辛对COX-1和COX-2仅有微弱抑制，其抑制强度甚至不如甲氨喋呤抑制免疫球蛋白的合成艾得辛显著抑制大鼠RA滑液组织的IgG和IgM的表达【1】,并呈剂量依赖性。FangDu,Liang-jingLü,CDBao:T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy(2008)Vol10No6抑制细胞因子产生在多项的研究中，艾得辛对多种细胞因子TNFα，IL-6、IL-4、IL-17都有显著的抑制作用。FangDu,Liang-jingLü,CDBao:T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy(2008)Vol10No6抗骨吸收作用艾得辛在CIA大鼠模型中结果显示：

MRI检测结果：艾得辛能够几乎完全抑制了CIA的炎症和骨髓内水肿。

X线平片和CT检测结果显示：艾得辛还能够显著抑制骨吸收和关节破坏。FangDu,liang-jingLv，CDBao.T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesinflammationandarticulardamageincollageninducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy2008,:Vol10No6a:normalrats;b:CIAratstreatedwithvehicle;c:CIAratstreatedwithMTX;d:CIAratstreatedwithnimesulidee/f:CIAratstreatedwithT614;g:CIAratstreatedwithT-614andMTX艾拉莫德临床研究汇报内容Ⅱ期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照）

-有效性、安全性分析Ⅲ期临床试验（随机、双盲、甲氨蝶呤对照）

-有效性、安全性分析231艾拉莫德研究进展12Ⅱ期临床试验-试验方案研究目的：观察艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎的临床疗效和安全性试验设计：多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照设计主要研究单位：上海交通大学附属仁济医院参加研究单位:6家国家药物临床试验机构（风湿免疫科）数据管理和统计:

上海第二医科大学统计教研室研究时间：2004年9月-2005年11月13Ⅱ期临床试验-入选标准采用美国风湿病协会1987年提出的诊断标准确诊为RA:

1.晨僵持续1小时以上2.三个关节肿胀3.腕、掌指、近端指间关节肿胀；4.关节炎症对称性5.典型的RA手部X线表现；6.类风湿结节7.类风湿因子阳性

为前四条者至少持续六周，病人至少满足其中四条标准关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性（同时符合以下五项中的四项）1.休息时中等程度疼痛；2.晨僵持续时间≥1小时；3.关节肿胀≥3个；4.关节压痛≥5个；5.血沉（魏氏法）≥28mm/h年龄18-65岁，男女不限；孕期女性患者同意在试验期间采用有效的避孕措施；自愿签署知情同意书。14Ⅱ期临床试验-排除标准有严重心、肾等重要脏器和血液（WBC<4×109/L、HGB<80g/L、PLT<70×109/L）内分泌系统病变及病史者；孕妇、哺乳期妇女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活动性胃肠道疾病患者；最近接种活疫苗者；有相关试验物（包括试验、对照和赋形剂）过敏史；试验前已接受疾病慢作用物治疗,停未满一个月者；ALT、AST超过正常上限1.5倍者，肌酐异常者；有大量饮酒史者；精神病患者；近三个月内参加过其它新临床试验者；

15Ⅱ期临床试验-合并用药规定试验前已经使用糖皮质激素的,剂量≤强的松10mg/日且已超过一个月,可以继续使用；受试者在使用本研究药物之前未使用NSAIDs者，入组后因不能耐受疼痛者，由负责观察医师判断并可给予英太青（双氯芬酸钠缓释胶囊，50mg,bid

）受试者在使用本研究药物之前已经使用NSAIDs者,允许在试验中继续使用，在病情得到控制后可以减少其用量直至完全停用。禁用药物

在试验过程中禁止合并使用其它缓解病情的抗风湿关节炎药物及雷公藤等影响本病疗效考核的药物。16II期临床试验-疗效评价指标

主要疗效评价指标-ACR20美国风湿病学会(ACR)标准：患者压痛及肿胀关节数均有20%的改善的同时，下列5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白是目前国际公认的、使用最多的疗效评价指标次要疗效评价指标ACR50、ACR70各个单项疗效指标、实验室指标NSAIDs的加/撤药率17RA患者(N=288)艾拉莫德50mg/天(N=96)艾拉莫德25mg/天(N=96)安慰剂(N=96)FAS：93例PPS：82例FAS：92例PPS：76例FAS：95例PPS：81例Ⅱ期临床试验-试验方案

0周24周FAS：包括所有随机化入组、使用过试验用药品的病例PPS：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未用禁止用药、完成CRF的病例18Ⅱ期临床试验–患者基本情况分析治疗前三组间患者单个指标上的差异均无统计学意义安慰剂组(M±Q)

25mg组(

M±Q)

50mg组(M±Q)

P值(组间比较)休息痛

70.0±29.0

64.0±30.0

64.0±30.0

0.29

晨僵(min)120.0±120.0120.0±65.0120.0±70.00.53压痛关节数17.0±10.016.0±10.014.0±10.00.21肿胀关节数11.0±8.012.0±7.59.0±10.00.28关节功能2.0±1.02.0±1.02.0±1.00.92日常生活能力1.1±1.00.95±0.780.90±0.650.1219

Ⅱ期临床试验-患者基本情况分析中断原因安慰剂组n=9625mg组n=96

50mg组n=96

合计n=288P值脱落：不良事件(%)2(2.08)2(2.08)3(3.13)7(2.43)1.0000

失随访(%)3(3.13)2(2.08)1(1.04)6(2.08)0.8740

撤回知情同意(%)1(1.04)2(2.08)0(0.00)3(1.04)0.7750

疾病进展(%)19(19.80)17(17.71)12(12.50)48(16.67)0.0420

合计(%)10(10.42)18(18.75)10(10.42)38(13.19)0.1780病例中断原因分析三组间因各种原因脱落的患者数差异无统计学意义三组间疾病进展(疗程超过12周)的中止率的比较差异有统计学意义，安慰剂组高于试验1和2组20从6周开始到24周，艾拉莫德组的ACR20均优于安慰剂组，从18周开始50mg组优于25mg组三组间比较（CMH法)P6周=0.0012；P12周=0.0008；P18周＜0.0001

；P24周＜0.0001Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）主要疗效评价指标-ACR2021Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）ACR20时间-效应分析6-24周艾拉莫德组的ACR20均显著优于安慰剂组，从18周开始50mg组优于25mg组时间-效应分析显示艾拉莫德的起效时间约为6周22从第6周开始到24周，50mg组的ACR50均优于安慰剂组，和25mg组无显著性差异三组间比较（CMH法)

P6周=0.0188；P12周=0.0314；P18周=0.0029；P24周＜0.0001Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）次要疗效评价指标-ACR5023从第18周开始到24周，50mg组的ACR70均优于安慰剂组，和25mg组无显著性差异三组间比较（CMH法)

P6周=0.1543；P12周=0.1387；P18周=0.0315；P24周=0.0028；Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）次要疗效评价指标-ACR7024Ⅱ期临床试验–疗效评价（FAS集）M±Q休息痛

晨僵(min)压痛关节数肿胀关节数关节功能日常生活能力安慰剂组-5.0±26.0-30.0±90.0-2.0±9.0-2.0±8.0-0.0±1.00.10±0.5525mg组-15.0±35.0-60.0±60.0-4.00±10.5-4.5±9.0-0.0±1.0-0.25±0.650mg组-30.0±33.0-60.0±75.0-6.0±8.0-6.0±6.0-1.0±1.0-0.4±0.65P值(组间)<0.00010.0080.0480.0080.0020.006三组间单个疗效评价指标改善程度的分析（治疗24周-0周）艾拉莫德显著对单个疗效评价指标的改善程度均显著优于安慰剂组25Ⅱ期临床试验-疗效评价（FAS集）艾拉莫德能显著改善患者的实验室指标次要疗效评价-实验室指标(治疗24周-0周)ESRmm/hP值24周-0周CRPmg/LP值24周-0周RFU/mlP值24周-0周Placebo4±290.070.0±15.30.70-9.2±1560.06T-614(25mg/D)-4±250.06-2.1±12.10.002-36.9±1640.006T-614(50mg/D)-12±330.0003-1.8±20.00.0005-63.5±1400.0004P组间0.00030.00840.4426Ⅱ期临床试验-安全性评价三组间不良事件及重要不良事件发生情况组别发生例数发生率（%）P值不良事件安慰剂组2324.210.5425mg组2931.5250mg组2729.03重要不良事件安慰剂组22.110.8325mg组33.2650mg组33.2327Ⅱ期临床试验-安全性评价三组间不良反应发生情况组别发生例数发生率（%）P值不良反应安慰剂组1010.530.03825mg组2122.5350mg组2122.58艾拉莫德组不良反应发生率均显著高于安慰剂组，两组间差异无统计学意义28

主要的不良反应

安慰剂组25mg组50mg组P值上腹部不适3.167.615.380.355恶心纳差2.113.266.450.318转氨酶异常2.113.266.450.318皮疹和(或)皮肤搔痒2.116.521.080.106头痛，头晕1.053.262.150.455Ⅱ期临床试验-安全性评价三组间主要不良反应发生率差异均无统计学意义29整个试验期间ALT、AST上升超过2倍情况指标组别上升例数比例（%）P值组间比较ALT试验组1000.54试验组212.30安慰剂组21.11AST试验组111.231.0试验组200安慰剂组11.15Ⅱ期临床试验-安全性评价三组间ALT或AST>2倍者差异亦无统计学意义30Ⅱ期临床试验小结艾拉莫德治疗活动性类风湿关节炎起效时间较快，需4-6周艾拉莫德组的疗效均显著优于安慰剂组，其中50mg组优于25mg组艾拉莫德对类风湿关节炎患者实验室指标的改善显著优于安慰剂组，其中50mg组优于25mg组三组均未发生严重不良事件，不良事件和重要不良事件发生率的差异均无统计学意义同时服用NSAIDs和艾拉莫德的患者在胃肠道和心血管方面均未发生严重不良反应鉴于50mg组良好的疗效和安全性，在Ⅲ期临床试验期间推荐使用该剂量，拟进一步评价艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎的有效性和安全性Ⅱ期临床试验SafetyandefficacyofT-614inthetreatmentofpatientswithactiverheumatoidarthritis:adoubleblind,randomized,placebo-controlledandmulticentertrial

研究单位：上海第二医科大学附属仁济医院鲍春德上海长海医院韩星海安徽医科大学第一附属医院徐建华山东大学齐鲁医院李兴福浙江大学医学院附属第二医院吴华香南京鼓楼医院孙凌云

开始时间：2004年9月结束时间：2005年11月汇报内容Ⅱ期临床试验（随机、双盲、安慰剂对照）

-有效性、安全性分析Ⅲ期临床试验（随机、双盲、甲氨蝶呤对照）

-有效性、安全性分析231艾拉莫德研究进展33Ⅲ期临床试验-试验方案研究目的：采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物（MTX）平行对照设计，评价艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎的临床疗效和安全性主要研究单位：上海交通大学附属仁济医院参加研究单位:12家国家药物临床试验机构（风湿免疫科）数据管理和统计:

南京医科大学流行病与卫生统计学学系研究时间：2006年-2008年34Ⅲ期临床试验-入选标准采用美国风湿病协会1987年提出的诊断标准确诊为RA:

1.晨僵持续1小时以上2.三个关节肿胀3.腕、掌指、近端指间关节肿胀；4.关节炎症对称性5.典型的RA手部X线表现；6.类风湿结节7.类风湿因子阳性

为前四条者至少持续六周，病人至少满足其中四条标准关节功能为II-III级，筛查时病情为活动性（同时符合以下五项中的四项）1.休息时中等程度疼痛；2.晨僵持续时间≥1小时；3.关节肿胀≥3个；4.关节压痛≥5个；5.血沉（魏氏法）≥28mm/h；年龄18-65岁，男女不限；孕期女性患者同意在试验期间采用有效的避孕措施；自愿签署知情同意书。35Ⅲ期临床试验-排除标准有严重心、肾等重要脏器和血液（WBC<4×109/L、HGB<80g/L、PLT<70×109/L）内分泌系统病变及病史者；孕妇、哺乳期妇女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活动性胃肠道疾病患者；最近接种活疫苗者；有相关试验物（包括试验、对照和赋形剂）过敏史；试验前已接受疾病慢作用物治疗,停未满一个月者；ALT、AST超过正常上限1.5倍者，肌酐异常者；有大量饮酒史者；精神病患者；近三个月内参加过其它新临床试验者；

36Ⅲ期临床试验-合并用药标准试验前已经使用糖皮质激素的,剂量≤强的松10mg/日且已超过一个月,可以继续使用；受试者在使用本研究药物之前已经使用NSAIDs者,允许在试验中继续使用，在病情得到控制后可以减少其用量直至完全停用。禁用药物

在试验过程中禁止合并使用其它缓解病情的抗类风湿关节炎药物及雷公藤等影响本病疗效考核的药物。37Ⅲ期临床试验-疗效评价指标

主要疗效评价指标-ACR20美国风湿病学会(ACR)标准：患者压痛及肿胀关节数均有20%的改善的同时，下列5项中至少3项有20%的改善：休息痛、日常生活能力、医生评价、病人评价、血沉或C反应蛋白是目前国际公认的、使用最多的疗效评价指标次要疗效评价指标ACR50、ACR70各个单项疗效指标、实验室指标NSAIDs的撤药率、受试者退出率RA患者(N=492)试验组2艾拉莫德50mg/D(N=163)试验组1艾拉莫德25mg/D(N=1