辅助内分泌治疗的进展与挑战

深圳大学第一附属医院深圳市第二人民医院乳腺疾病诊疗中心王先明乳腺癌新辅助内分泌治疗的进展与挑战2011—09—24汕头BiologicRationalofPrimarySystemicTreatment乳腺癌新辅助全身治疗意义乳腺癌是一全身性疾病早期易发生血行转移动物模型：原发肿瘤切除后，转移灶瘤细胞增长迅速，抗药细胞增加新辅助化疗新辅助内分泌治疗新辅助分子靶向治疗新辅助联合治疗(CT+ANTI-HER-2,CT+ZOL,ET+分子靶向)

乳腺癌新辅助全身治疗分类局部晚期治疗后，肿瘤缩小，手术易切除不可切除→可切除乳腺癌新辅助全身治疗临床应用肿瘤较大可手术乳腺癌（﹥3cm）治疗后，肿瘤缩小、降低分期↑保乳治疗机会体内药敏试验多药耐药避免不必要毒副作用产生耐药前清除微小转移乳腺癌新辅助全身治疗临床应用新药(疗法)评价提供捷径检测肿瘤对特定药物(方案)治疗治疗前、中、后生物学指标变化研究平台实现个体化治疗OS乳腺癌新辅助治疗—我们究竟追求什么？乳腺癌新辅助治疗—我们究竟追求什么？1.CPRasaSurrogateforSurvival?2.Reducedneedof“aggressive”Chemotherapy?新辅助治疗后获得PCR预示良好预后RastogiP,etal.JClinOncol2008;26:778–85<0.000110008060402002468Timeaftersurgery(years)B-27Surviving(%)100NopCRpCR5988626614GroupnDeathsHR0280604020046810121416Timeaftersurgery(years)0.32p<0.0001B-18NopCRpCR185739749042GroupnDeathsHR0.36p生存率对新辅助治疗反应好原发肿瘤（pCR）；淋巴结转阴（tpCR）病人预后好（↑OS，DFS）乳腺癌新辅助全身治疗20世纪70年代,LABC,IBC80年代,T>5cm可手术90年代,T>1~2cm或腋淋巴结转移21世纪HER-2阳性乳腺癌三阴乳腺癌Luminal型乳腺癌乳腺癌新辅助全身治疗发展历程内容Z1031PTEX46PEPI

ScoreMA27什么样的患者能从新辅助内分泌治疗中获益？选择什么样的内分泌治疗药物？持续多长时间？适合中国人群的数据？Z1031（Intrinsicsubtype,PEPI）Z1031，MA27PTEX46《绝经后激素受体阳性/HER2阴性/Ki67低表达不可手术的非炎性局部晚期乳腺癌新辅助内分泌治疗研究》ACOSOG

Z1031：对比依西美坦、来曲唑、阿那曲唑用于绝经后ER高表达2/3期乳腺癌新辅助内分泌治疗的一项随机分组研究：分子标志物的结果以及基于PAM50检测结果的分子分型对治疗反应性的预测价值MatthewEllis,VeraSuman,JeremyHoog,LiLin,JackieSnider,JoelParker,KatherineDeshryver,MarkWatson,CraigAllred,KellyHuntandJohnOlson

TheAmericancollegeofSurgeonsOncologyGroup研究背景将AI应用于新辅助治疗提高了乳腺癌保乳率，但尚缺乏美国临床应用的数据(OlsonJetalJamCollSurg208:906-14)正在进行辅助治疗中对比三种AI的大型临床试验，还没有新辅助治疗三个AI的头对头比较尚没有临床试验评估过基因检测结果在新辅助内分泌治疗研究中预测治疗反应性和预后的可靠性，这方面的研究将有助于更准确的判断哪些患者能从新辅助内分泌治疗中获益研究设计Cohort

A随机依西美坦来曲唑阿那曲唑手术继续内分泌治疗化疗放疗Cohort

B随机依西美坦来曲唑阿那曲唑16-18

W2-4

W活检Ki67≦10%继续新辅助内分泌治疗Ki67>10%改行新辅助化疗或马上手术2010

SABCS公布Cohort

A结果研究结果三者临床反应率无差别研究结果三者Ki67变化无差别研究结果研究结果新辅助内分泌治疗预测和预后指标PAM50

based

intrinsic

subtype:PAM50(PredictionAnalysisofMicroarray),不是通过IHC间接判断分子亚型，而是利用基因芯片检测特定的50个基因表达状况，并依此结果判断未经治疗乳腺癌的分子亚型（Lum

A\LumB\Her-2enriched\basal-like)PEPI(Thepreoperativeendocrineprognosticindex)

score:经新辅助内分泌治疗后术前评价预后的指数。Ellis等人在P024研究中分析了228例绝经后乳腺癌患者接受4个月来曲唑治疗后ER状态，Ki67增殖指数，组织学分级，病理学肿瘤大小，淋巴结状态，以及治疗反应性。并用比例风险模型（COX

proportional

hazards）在158例患者中确定了与RFS及BCSS（Breast

cancer-specific

survival）有关的因素，通过这些数据发展出了评价复发风险的PEPI，并将该指数应用到另一项新辅助治疗研究中（IMPACT，A

Vs

T）验证了其预测的可靠性。PathologybiomarkerandresponsefactorsRFSBCSSHR(95%CI)PHR(95%CI)PPathologicaltumorsize(T1/2vsT3/4)2.8(1.4to5.4).0034.4(1.7to11.2).002Nodestatus(positivevsnegative)3.2(1.5to6.9).0043.9(1.1to13.7).04Ki67levelper2.7-foldincrease1.3(1.1to1.6).0031.4(1.07to1.9).01ER,Allredscore(0or2vs3–8)2.8(1.2to6.4).027.0(2.4to20.9)<.001ER=estrogenreceptor;HR=hazardsratio;CI=confidenceinterval.ER

Allred

score是由华盛顿大学医学院著名病理学家Allred创建的激素受体状态评分系统，0-2分（IHC中着色细胞小于10%）定义为ER-，3-8分定义为ER+。JNatlCancerInst.2008October1;100(19):1380–1388.P024研究中用比例风险模型（COX

proportional

hazards）在158例患者中确定了与RFS及BCSS（Breast

cancer-specific

survival）有关的4个因素依据这4个因素的情况发展了PEPI评分体系术前评价预后的4个生物学指标Thepreoperativeendocrineprognosticindex*Pathology,biomarkerstatusRFSBCSSHRPointsHRPointsPathologicaltumorsizeT1/2—0—0T3/42.834.43NodestatusNegative—0—0Positive3.233.93Ki67level0%–2.7%(0–1†)—0—0>2.7%–7.3%(1–2†)1.311.41>7.3%–19.7%(2–3†)1.712.02>19.7%–53.1%(3–4†)2.222.73>53.1%(>4†)2.933.83ERstatus,Allredscore0–22.837.033–8—0—0经新辅助内分泌治疗后术前评价预后的指数（PEPI）经新辅助内分泌治疗后，评价4个指标，将4项得分相加得到PEPI总分，分值越大表示复发风险越大，PEPI

0分，预后非常好，对化疗不敏感，能从内分泌治疗中获益Z1031

PEPI

0的比例新辅助内分泌治疗前PAM50检测结合之后的PEPI评分PEPI0患者或许能避免化疗只需要AI辅助治疗Z1031

PAM50分子亚型与PEPI的关系BaselinePAM50SubtypeversusPEPIPEPIGroup01-23-55-11LumA20(30.3%)12(18.2%)23(34.8%)11(16.7%)LumB12(12%)39(29%)51(51%)2(2%)HER2-E01(25%)1(25%)2(50%)

30%(95%CI:19.6-42.9%)的pre-AILumA

亚型and12%(95%CI:6.4-20.0%)的pre-AILumB

亚型患者达到PEPI0，其预后良好应用多元logistic模型分析得出，66名pre-AILumA

型患者PEPI0的概率比100名pre-AILumB

型患者高3.2倍Z1031研究结果Z1031研究结果没有显示出三种AI在新辅助内分泌治疗中临床疗效及生物学敏感性上的差异基于PAM50检测确定的Pre-AI

LumA型患者较Pre-AI

LumB型患者在新辅助内分泌治疗后更容易达到PEPI0Pre-AI

LumA型患者中有1/3可以达到PEPI0，这部分患者或许能避免化疗

依西美坦用于绝经后、雌激素和/或孕激素受体阳性乳腺癌患者的新辅助内分泌治疗：研究前内分泌治疗最佳时程（4个月对比6个月）的一项随机分组的II期研究（PTEX46研究）HojoT,KinoshitaT,WadaN,ImotoS,TamuraN,NagaoT,AndoM,KatsumataN,FujiwaraY

PTEX46研究设计

50例绝经后ER+，未经治疗的浸润性乳腺癌患者EXE

4

moEXE

6

mo肿瘤