阿诺新在乳腺癌中的应用宋三泰

阿诺新Ò(依西美坦)

在乳腺癌中的应用军事医学科学院三零七医院乳癌内科电话：010-6693.2747——乳癌治疗新思路，新策略

保证疗效前提下，改善生活质量乳癌外科：保乳手术前哨淋巴结活检乳癌放疗：适形，调强技术乳癌内科：内分泌治疗成为关注热点近代乳癌内分泌治疗

●

1971年发现ER，选择阳性病人效果好●1973年研制TAM，逐步成为标准治疗——抵消雌激素作用●

1981年应用第一代抗芳香化酶制剂——切断绝经后妇女雌激素来源●1995年推出第三代抗芳香化酶制剂——向标准治疗挑战三苯氧胺雌激素受体结合脂肪肌肉肝脏雄激素雌激素雌激素受体三苯氧胺雌激素雌激素受体结合抑制肿瘤生长肿瘤生长抑制肿瘤生长抗芳香化酶制剂抗芳香化酶制剂与芳香化酶结合芳香化酶抗芳香化酶制剂（AIs)作用机理

醛固酮肾上腺皮质皮质类固醇雄烯二酮雌二醇

芳香化酶新AIs

睾酮雌酮

●特异抑制芳香化酶

●对醛固酮、皮质醇没影响

●快速稳定降低雌二醇及雌酮水平第一代AI（氨鲁米特）抗芳香化酶制剂

非甾类甾类第一代氨基导眠能1981年第二代兰他隆1992年第三代弗隆（来曲唑）阿诺新1995年瑞宁得（阿那曲唑）（依西美坦）抗芳香化酶制剂结构的不同雄烯二酮ONH2HC2H5ON氨鲁米特甾体类灭活剂底物雄激素非甾体类抑制剂CH3CH3CH3CH3NCCN阿那曲唑来曲唑NOCH2O依西美坦NCCNNNNOONN福美司坦OOHO甾体类（依西美坦）Ⅰ型芳香化酶灭活剂结合于芳香化酶的底物作用位点不可逆的共价键结合自杀性抑制芳香化酶永久性灭活芳香化酶水平降低非甾体类（阿那曲唑,来曲唑）Ⅱ型芳香化酶抑制剂结合于芳香化酶的亚铁血黄素部位可逆的离子键结合竞争性抑制芳香化酶暂时性失活芳香化酶水平增高

对雌激素水平抑制程度相当抗芳香化酶制剂 抑制,%

福美司坦,肌注 85/92*氨鲁米特 91来曲唑 98/99* 阿那曲唑 97/98*依西美坦 98*不同剂量的抑制效应体内芳香化酶的抑制作用抗芳香化酶制剂体外处理的预孵化成纤维母细胞氨鲁米特阿那曲唑来曲唑依西美坦µMnM2001501005001010.1100101101100101nM芳香化酶活性

E1(dpm)芳香化酶抑制剂芳香化酶灭活剂100抗芳香化酶制剂浓度依西美坦药代动力学和应用剂量吸收快，大约两小时达峰浓度8-24小时观察到抑制效应，可持续5-7天半衰期约24小时，可以每天一次服药广泛多系统代谢代谢物存在于大、小便25mg/d;该剂量达到最大雌激素抑制效应肝、肾功能不全者不需调整剂量

无病存活复发转移完全缓解病变未控病变未控新辅助治疗乳癌根治性手术辅助治疗一线解救治疗巩固治疗二线解救治疗三线解救治疗晚期乳癌解救治疗评价指标有效率CR+PR控制率CR+PR+SD临床获益率CR+PR+≥6月SD临床获益时间病变进展时间TTP治疗失败时间TTF重新认识解救治疗目的

●反复复发转移病人不可能根治

●不仅要缩小肿瘤

●更要改善生活质量

●延长生存时间

●受体阳性或不明者首先使用内分泌治疗

●绝经后病人首先使用芳香化酶抑制剂CRPR

6月SDPD10080

60

4020001224364860月生存率(%)P<0.0001012243610080604020

0月P<0.0003TAM一线内分泌治疗AG二线内分泌治疗J.R.Robertsonetal:Eur.J.ofCan.V33.No11.1997生存率(%)尽量延长内分泌治疗用药时间●争取临床获益率（CR+PR+SD≥6月），延长临床获益时间。●以最小代价，获取最大的临床效益。●一旦明确进展，序贯改用其他治疗。●以最长的用药时间，争取最长的临床获益时间，及最长的TTP和TTF。TTP与TTF

病变进展日期（TTP）治疗失败日期（TTF）

开始日期：从治疗开始

结束日期：1.到病变进展日期为止

2.到死亡日期为止

3.到停止治疗日期为止

因病变恶化因任何原因，停止治疗日期

停止治疗日期(1)药物反应(2)拒治

（恶化可<PD)(3)失访(4)医嘱不当

1.病变进展（TTP）2.反应太大（TTF）3.无钱支付（TTF）其余都属不合理停药内分泌治疗显然比化疗、赫赛汀优越抗癌药物的停药指征依西美坦应用于晚期乳腺癌的II期临床试验三苯氧胺治疗失败非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败甲地孕酮治疗失败n=176n=241n=265依西美坦三线解救II期临床试验

TAM+AG后TAM+AIs后全组患者数136例 105例 241例有效率8% 5% 7%获益率27% 20% 24% 中位有效时间11.7月14月13.3月中位获益时间8.5月8.5月 8.5月●不同的雌激素抑制效应●对肿瘤芳香化酶不同的药理作用●不同的药代动力学机制●对芳香化酶分别为灭活和抑制作用芳香化酶抑制剂无交叉耐药的可能原因依西美坦25mg/d甲地孕酮40mg4次/d依西美坦二线III期临床试验随机分组患者(n=769)TAM治疗失败绝经后激素受体阳性（366例）（403例）有效有效获益获益依西美坦甲地孕酮依西美坦二线III期临床试验治疗效果有效率,%*差异无统计学意义.依西美坦二线III期临床获益时间

依西美坦 甲地孕酮中位,周 60.1 49.1中位，月13.811.3Log-rank分析 P=.025依西美坦甲地孕酮00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0周020406080100120140所占比例依西美坦二线III期疾病进展时间1O.9O.8O.7O.6O.5O.4O.3O.2O.1OO20406080100120140进展时间（周）无进展比率

依西美坦 甲地孕酮中位周20.3 16.6中位月4.73.8Log-rank分析 P=.037减少相对风险 18%依西美坦甲地孕酮1O.9O.8O.7O.6O.5O.4O.3O.2O.1OO20406080100120140治疗失败时间（周）未失败患者比例

依西美坦二线III期治疗失败时间

依西美坦 甲地孕酮中位,周16.3 15.7中位月3.73.6Log-rank分析 P=.042相对风险减少 16%依西美坦甲地孕酮依西美坦二线III期总生存时间

依西美坦 甲地孕酮中位周需进一步观察 123.4中位月28.3Log-rank分析 P=.039相对风险减少 23%1O.9O.8O.7O.6O.5O.4O.3O.2O.1OO20406080100120140周所占比例

依西美坦甲地孕酮依西美坦二线III期不良反应

食欲增加出汗疲劳恶心

潮热3/4级不良反应02468101214患者所占%依西美坦甲地孕酮

药物可能

依西美坦 甲地孕酮P值相关死亡

0 3 无统计意义停药 6(1.7%) 20(5%) 0.011依西美坦二线III期因不良反应死亡和停药(n=366)(n=403)依西美坦二线III期试验对体重的影响

体重变化³20%比例P=.001依西美坦二线III期试验结论（1）

依西美坦是一种耐受性良好的新型有效的口服芳香化酶灭活剂，其能够：诱导肿瘤退缩延长CR+PR+SD³24周的持续时间延长TTP(相对风险减少18%)延长治疗失败时间(相对风险减少16%)延长生存时间(相对风险减少23%)

和甲地孕酮比，依西美坦耐受性非常好，其因副作用终止治疗患者极少由于治疗引起的体重增加显著少于甲地孕酮组依西美坦二线III期试验结论（2）二线治疗内脏转移患者的客观有效率40302010050II期III期III期肝,%肺,%百分比依西美坦144225111719甲地孕酮依西美坦应用于内脏转移患者:小结●依西美坦对内脏转移乳腺癌患者有效●对内脏转移患者，传统经验用化疗●采用依西美坦可避免、减少、或延迟细胞毒药物的应用比较依西美坦、三苯氧胺在绝经后转移性乳腺癌一线治疗III期随机研究的最终结果

EORTC10951

EORTC乳腺组

依西美坦研究组

NCIC临床试验组

25个国家的81个单位入组371例患者

2004.ASCO.新奥尔良

EORTC10951一线治疗入组标准

肿瘤病灶可双径可测量;

受体阳性;

若受体不明,辅助治疗结束后无病间期>2年；

若先前接受过辅助三苯氧胺治疗，治疗间隔期已超过6个月；

出现肿瘤转移性病灶后未接受内分泌治疗，至多接受过1个方案的化疗；EORTC10951一线治疗研究设计

依西美坦（EXE）25mgdaily

随机分组服药治疗直到肿瘤进展或患者死亡

三苯氧胺（TAM）20mgdaily

（371例）（189例）（182例）EORTC10951一线治疗无进展存活（PFS）评价

（中位随访29个月）

指标

依西美坦三苯氧胺(n=182) (n=189)肿瘤进展或死亡 158例161例

87％85％中位PFS(月) 9.9月5.8月6月PFS％ 66％49％12月PFS% 42％31％EORTC10951一线治疗临床有效率

分组例数

客观有效P值 例数％ 依西美坦1828346三苯氧胺18959310.005

依西美坦在以下各亚组分层分析中也同样显示出更高的有效率：转移部位(仅为内脏,或骨，仅骨和软组织，或仅软组织转移

）

受体状态分层(ER+和/或PR+)先前治疗情况EORTC10951一线治疗不良事件

事件

依西美坦（n=182）三苯氧胺（n=189）

潮热36203820骨痛33183519关节痛/肌痛11653深静脉血栓栓塞3221恶心1792011体重增加1910147体重降低1810168例数％例数％第三代AIs一线解救治疗结果

试验药物例数有效率获益率中位TTP(%)(%)(月)025试验TAM45420386.00027(欧洲)TAM3283355.58.30030(北美)TAM1802145.65.6EORTC10951TAM18931495.8来曲唑45330*49*9.4*阿那曲唑3403356.28.2阿那曲唑1712159.1*11.1*依西美坦18246*66*9.9**与TAM相比，有显著性差异EORTC10951一线治疗结论依西美坦是一种容易耐受的甾体类芳香化酶灭活剂；在转移性乳腺癌的一线治疗中，较三苯氧胺有更强的抗肿瘤作用，可获得更长的无进展生存期，虽然经Logrank检验尚未显示统计学差异；与其他非甾体芳香化酶抑制剂比较，临床有效率、无进展生存期近似；依西美坦较三苯氧胺有以下的临床优势：