-基因遗传多态性在药物动力学研究中的意义课件-002

基因遗传多态性在药物动力学

研究中的意义李金恒

南京军区总医院临床药理科南京2100029/21/20231基因遗传多态性在药物动力学

研究中的意义李金恒8/4

随着医学生物技术的发展日新月异，新的药物层出不穷，但人类在与疾病作斗争的过程中仍然面临着许多重大难题，如药物疗效个体差异大，总有效率捉摸不定；或药物的不良反应严重，导致巨大的精神和经济损失。

临床用药中常可见到同种疾病的患者对相同的药物可以产生不同的反应。有人表现出高度敏感性，或容易产生不良反应；有的却表现为耐受性，即为药物反应的个体差异。9/21/20232随着医学生物技术的发展日新月异，新的药物层出

生命演化过程中基因的趋异进化和遗传多态性增加了临床用药的复杂性。1.小分子药物在体内作用的靶分子不可能具有绝对专一性，如G蛋白偶联受体超家族约有2000个，很难避免它们与某种药物不发生交叉作用。2.不同个体内所含结合药物的转运蛋白、药物代谢酶存在着差异，使机体对药物的处置有所不同。

9/21/20233生命演化过程中基因的趋异进化和遗传多态性增加药物体内过程的个体差异

虽然引起药物反应个体差异的原因很多，但遗传因素起相当重要的作用。《Science》：药物代谢酶、转运药物的蛋白质、受体和其它药物靶体的遗传多态性与药物效应和毒性的个体差异密切相关。药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄

*遗传多态性与药物分布*遗传多态性与药物代谢9/21/20234药物体内过程的个体差异虽然引起药物反应个体差异第一部分与药物分布有关的遗传多态性9/21/20235第一部分与药物分布有关的遗传多态性8/4/20235遗传多态性与药物分布药物-血浆蛋白结合弱酸：白蛋白弱碱：类粘蛋白(ORM，

1-AGP)药物的血浆蛋白结合率----个体差异原因：不明确后果：药效

，

，ADRs9/21/20236遗传多态性与药物分布药物-血浆蛋白结合8/4/20236类粘蛋白(orosomucoid,ORM)ORM(

1-AGP)：急性反应相蛋白合成：肝脏分子量：40~41kD含量：0.5~1.2g/L一级结构：

183个氨基酸

2个二硫键(第5位、147位)

5条糖侧链(第15、38、54、75、86位)

----末端为唾液酸9/21/20237类粘蛋白(orosomucoid,ORM)ORM(1-AGORM遗传多态性ORM基因定位：

9q31

34.1(外显子6，内含子5)ORM受控于两个基因座：

ORM1、ORM2（共显性复等位基因）ORM1座位：高度多态常见等位基因：ORM1*F1,ORM1*F2,ORM1*SORM2座位：单态“一个基因一个多态链”个体的遗传性质可表现在蛋白质的结构、数量、构型上ORM1的基因遗传多态性决定了编码合成的各种表型的ORM1蛋白质具有不同的结构和功能。9/21/20238ORM遗传多态性ORM基因定位：

9q31研究目的

中国汉族人群ORM1遗传多态性的分布、ORM1表型、基因频率；不同ORM1表型对弱碱性药物奎尼丁、阿米替林血浆蛋白结合率和游离药物的影响；9/21/20239研究目的中国汉族人群ORM1遗传多态性的分布、ORM1表中国南京地区汉族人ORM遗传多态性9/21/202310中国南京地区汉族人8/4/202310样品

南京地区220名无血缘关系的健康男性受试者

采血后2小时内分离血清，-20OC保存备用

ORM表现型参考血清由ThymannM博士提供血清ORM表型分型

去唾液酸血清ORM等电聚焦电泳、免疫印迹方法按Thymann等命名法判定ORM表型，并计算ORM基因频率数据处理：用

2检验对有关数据进行统计分析9/21/202311样品

南京地区220名无血缘关系的健康男性受试者

结果9/21/202312结果8/4/202312ORM1座位

检出了由ORM1

F1、ORM1

F2和ORM1

S3个复等位基因控制的5种表现型：F1，S，F1F2，F1S、F2S；

纯合子F1、S：分别为近阳极侧或近阴极侧的一组蛋白带；

杂合子F1S，F1F2、F2S：相应具有F1、F2、S蛋白带特征；ORM2座位

全部检出了由ORM2

A基因控制的ORM2A型，其较为浅色的蛋白带位于ORM1S带的近阴极侧。9/21/202313ORM1座位

检出了由ORM1F1、ORM1F2

ORM1F1ORM1F2

1234 567 8 9ORM1SORM2A

等电聚焦电泳-免疫印迹图Lane1:ORM1F1F2Lanes2,6:ORM1F1Lanes3,9:ORM1SLanes4,5,7:ORM1F1SLane8:ORM1F2S9/21/202314

ORM1F1ORM1F212ORM1表型-基因频率

ORM1座位：

F1： 47.27%

S： 5.46%

F1F2：3.18%

F1S： 43.64%

F2S： 0.45%ORM1基因频率：

ORM1

F1：0.7068

ORM1

F2：0.0182

ORM1

S：0.27509/21/202315ORM1表型-基因频率ORM1座位：

F1：表1中国南京地区汉族人ORM1表型及基因频率

表型观察值期望值基因频率(n)(n)ORM1F1104109.91ORM1

F1=0.7068ORM1F200.07ORM1

F2=0.0182ORM1S1216.64ORM1

S=0.2750ORM1F1F275.66

2=1.5074ORM1F1S9685.52df=3ORM1F2S12.20P>0.05Total220220.009/21/202316表1中国南京地区汉族人ORM1表型及基因频率表型ORM1遗传表型

理论上：ORM1座位的3个复等位基因控制着ORM1的6种表现型本文结果：5种ORM1表型，即F1，S，F1F2，F1S和F2S，未发现ORM1F2纯合子文献结果：印度和东南亚地区的人群中极少有检出纯合子F2的报道

9/21/202317ORM1遗传表型理论上：ORM1座位的3个复等位基因控制着不同人群ORM1基因频率的比较

ORM1座位的基因频率与人群所在的地理位置(经度)有显著关系

地理倾群(geographicalcline)

ORM1*F1：西

东逐渐上升(r=0.80,P<0.01)

ORM1*S：西

东逐渐降低(r=0.84,P<0.01)

ORM1*F1ORM1*S

欧洲人

0.60

0.40亚洲人 0.69~0.81 0.20~0.309/21/202318不同人群ORM1基因频率的比较

ORM1座位的基因研究之二ORM1表型对弱碱性药物游离浓度和蛋白结合率的影响9/21/202319研究之二ORM1表型对弱碱性药物游离8/4/202319ORM1表型与蛋白结合率奎尼丁、阿米替林：常用弱碱性药物安全范围窄，药动学药效学个体差异大，临床上常需监测血药浓度；在体内转运的重要特征：蛋白结合率显著的个体差异，确切原因不明；药物血浆蛋白结合率高低，决定了药物作用的强度和持续时间(游离型药物被转运、生物转化、排泄)；ORM是弱碱性药物的主要结合蛋白质，又因ORM1具遗传多态性而ORM2为单态，设想：不同ORM1表型蛋白质结构的不同，将引起其与药物结合功能的差异；研究目的：不同ORM1表型对弱碱性药物奎尼丁阿米替林的游离浓度和血浆蛋白结合率的影响。9/21/202320ORM1表型与蛋白结合率奎尼丁、阿米替林：常用弱碱性药物8/ORM1表型与蛋白结合率28名健康男性志愿者，年龄21.3

1.3岁，体重62.3

7.5kg，身高171.5

6.7cm；所有受试者经体检证实为健康，临床实验室检查项目如血清谷-丙酶、谷-草酶、球蛋白、尿素氮、肌酐等均在正常范围。试验前每位受试者签署知情同意书；血清ORM1表型：纯合子：ORM1F110人ORM1S8人杂合子：ORM1F1S10人随机、交叉试验；空腹、单剂量口服硫酸奎尼丁片200mg或盐酸阿米替林片50mg；给药后不同时间取血。9/21/202321ORM1表型与蛋白结合率28名健康男性志愿者，年龄21.3ORM1表型与蛋白结合率药物总浓度测定：HPLC药物游离浓度测定：超滤离心/HPLC

*血浆超滤：已建立的微超滤离心法取血浆400

l置于微型超滤管(Ultrafree-MC，PLTK膜，截留分子量30kDa，Millipore，USA)，离心(2000g，20min)；

*超滤液：测定奎尼丁、阿米替林游离浓度；血浆蛋白结合率(%)=[(总浓度-游离浓度)/总浓度)]

100%9/21/202322ORM1表型与蛋白结合率药物总浓度测定：HPLC8/4/20ORM1表型与蛋白结合率结果9/21/202323ORM1表型与蛋白结合率结果8/4/202323表健康受试者血清ORM和白蛋白浓度.

x

s.ORM1nORM*Albumin*表型 (mg

L-1)(g

L-1)

F110 573.2

29.357.5

3.0

S 8 553.8

31.257.6

1.5

F1S10569.8

40.158.4

1.5

ORM1F1,S和F1S三组表型间比较，*P>0.05.9/21/202324表健康受试者血清ORM和白蛋白浓度.xs.OR

Fig.Serumtotalquinidineconcentration-timecurveafterasingleoraldoseof200mgquinidinesulfateinthehealthysubjectswiththethreeORM1phenotypes.

x

s.

○─○:ORM1F1(n=10)，●─●:ORM1S(n=8)，□─□:ORM1F1S(n=10)9/21/202325

Fig.SerumtotalquinidinecFig.Unboundquinidineserumconcentration-curveafterasingleoraldoseof200mgquinidinesulfateinthehealthysubjectswiththethreeORM1phenotypes.

x

s.

○─○:ORM1F1(n=10)，●─●:ORM1S(n=8)，□─□:ORM1F1S(n=10)9/21/202326Fig.UnboundquinidineserumcFig.Percentageforunboundserumquinidineafterasingleoraldoseof200mgquinidinesulfateinthehealthysubjectswiththethreeORM1phenotypes.

x

s.:ORM1F1(n=10)，:ORM1S(n=8)，:ORM1F1S(n=10)***P<0.01vsORM1F1phenotype.******9/21/202327Fig.PercentageforunboundsTab.Pharmacokineticsparametersoftotalquinidineafterasingleoraldoseof200mgquinidinesulfateinthehealthymalesubjectswiththethreeORM1phenotypes.

x

s.ORM1nkelCmaxtmaxt1/2Cl/FVdAUCPhenotypesh-1

g

L-1hhL

h-1L

kg1

g

h

L-1

F1100.1241015.52.25.6523.603.098845.3 0.012220.50.30.555.160.571916.2S 80.1131055.91.86.2223.063.458857.2

0.015

232.50.50.903.960.611257.3F1S100.120988.61.96.0624.623.238543.6 0.029

145.7

0.41.395.680.582047.99/21/202328Tab.PharmacokineticsparameTab.Proteinbindingpercentage(%)ofserumquinidineafterasingleoraldoseof200mgquinidinesulfateinthehealthymalesubjectswiththethreeORM1phenotypes.

x

s.ORM1nTimeafterdosing(h) Phenotypes 8 12 24F110 93.64

2.9891.88

4.1180.21

6.13S 8 94.38

0.8993.18

1.8289.31

4.83***F1S 10 94.38

1.2792.26

2.5787.26

3.42******P<0.01vsORM1F1phenotype9/21/202329Tab.Proteinbindingpercent血浆阿米替林总浓度健康受试者单剂量口服阿米替林50mg后，各ORM1表型组阿米替林总浓度的药-时过程和血药浓度相似；ORM1表型Cmax(

g

L-1)Tmax(h)F1(n=10)40.31±10.253.9±0.6S(n=10)34.55±7.563.9±0.8F1S(n=10)38.79±9.084.1±0.6此后血药浓度逐渐下降，给药后36h血清阿米替林总浓度在4.54~5.06

g

L-1。9/21/202330血浆阿米替林总浓度健康受试者单剂量口服阿米替林50mg后，表单剂量口服盐酸阿米替林片50mg后的血浆阿米替林总浓度(

g

L-1).

x

s.

ORM1Time(h)

表型123456810122436F110.3226.3035.7339.7035.6231.5827.1720.7914.459.425.06

(n=10)4.80

5.368.65

10.2110.248.777.847.456.034.132.76

S8.5119.9625.0632.5429.2824.3019.5515.9611.567.014.54

(n=8)

5.17

6.417.138.414.403.93

3.103.912.111.370.98

F1S10.2524.9831.4437.4234.1127.4524.6718.8613.448.834.99

(n=10)5.56

6.298.259.888.817.196.616.57

3.543.61

2.10

9/21/202331表单剂量口服盐酸阿米替林片50mg后的血浆阿米替林总浓度血浆阿米替林游离浓度尽管3种ORM1表型者阿米替林游离浓度的药-时过程相似，但其水平高低却有一定差别；给药后8h，12h和24h，纯合子ORM1F1表型组的平均游离阿米替林浓度明显高于纯合子ORM1S表型组，而杂合子ORM1F1S表型组则介于上述两者之间。9/21/202332血浆阿米替林游离浓度尽管3种ORM1表型者阿米替林游离浓度的表单剂量口服盐酸阿米替林片50mg后的

血浆游离阿米替林浓度(

g

L-1).

x

s.

ORM1n给药后时间(h) 表型81224F1102.58

0.552.29

0.571.75

0.54

S 81.64

0.30*1.29

0.19***0.91

0.12***

F1S102.25

0.71*1.80

0.43*1.37

0.44*

与ORM1F1表型组比较，*P>0.05,***P<0.01.

9/21/202333表单剂量口服盐酸阿米替林片50mg后的

血浆游离阿米替林阿米替林药动学参数口服给药后，用开放性二室模型拟合阿米替林总浓度的药物动力学参数。反映药物吸收总量的AUC等和反映药物分布、消除的Vd、t1/2等参数在不同ORM1表型组间略有差别，但无显著性(P>0.05)。9/21/202334阿米替林药动学参数口服给药后，用开放性二室模型拟合阿米替林总表单剂量口服盐酸阿米替林片50mg后血浆阿米替林总浓度

的药物动力学参数.

x

s.

ORM1nTmaxCmaxCl/FVdt1/2

t1/2

AUC0~36AUC0~∞

表型h

g

L-1L

h-1L

kg1hh

g

h

L-1

g

h

L-1

F1103.9

40.3186.8314.882.4521.22535.5639.9

0.610.2529.97

5.45

0.807.41

175.2

220.1S83.934.5592.9117.262.5222.97424.8544.00.8

7.5617.69

5.16

0.69

5.30

67.4

120.1F1S104.138.7986.0013.972.4823.37496.8612.2

0.69.0829.173.98

0.978.61132.3182.29/21/202335表单剂量口服盐酸阿米替林片50mg后血浆阿米替林总浓度

阿米替林血浆蛋白结合率(%)

ORM1S表型：>ORM1F1表型ORM1F1S表型：介于上述两者之间

ORM1n给药后时间(h)

表型 8 1224

F1 1090.05

2.4282.77

4.0579.99

4.39

S 891.35

2.24*88.58

2.22***86.76

2.08***

F1S 1090.71

2.36*85.98

3.95*83.43

4.65*

与ORM1F1表型组比较，*P>0.05,***P<0.01.9/21/202336阿米替林血浆蛋白结合率(%)ORM1S表型：遗传表型-蛋白结合率ORM和白蛋白是药物在血浆中的二种主要的结合蛋白质，其浓度水平可影响蛋白结合率。各组受试者的血浆药物结合蛋白质含量的一致对于维持本实验条件的均衡性有重要意义。作为观察不同ORM1表型对弱碱性药物(奎尼丁、阿米替林等)蛋白结合率影响的控制因素，本研究中三组ORM1表型受试者的血清ORM和白蛋白浓度均较为接近，组间无显著性差异。9/21/202337遗传表型-蛋白结合率ORM和白蛋白是药物在血浆中的二种主要的遗传表型-蛋白结合率研究发现，给药后24h即药物的体内分布达完全平衡时，ORM1F1表型者的游离药物浓度显著高于ORM1S表型者。但t1/2

及其它药动学参数等不受ORM1表型的影响；结果表明，ORM1表型的多态性主要影响弱碱性药物的分布(转运)，而对肝代谢和消除的影响不大；提示：ORM1遗传变异引起其功能上的差别能够解释药物血浆蛋白结合率的个体间差异。9/21/202338遗传表型-蛋白结合率研究发现，给药后24h即药物的体内分布遗传表型-蛋白结合率阿米替林、美沙酮等体外蛋白结合率实验：ORM1S蛋白与各种弱碱性药物的亲和力比ORM1F蛋白高：ORM1S蛋白的结合位点数为0.56

0.06，而ORM1F蛋白仅为0.17

0.09。所以后者表现为较低的蛋白结合率、较高的游离药物水平，而前者则反之。由此可见，各种ORM1表型个体表现出不同的药物血浆蛋白结合率。可以预料，对于ORM1F1表型个体，过高的游离药物浓度将引起过强的药理效应；9/21/202339遗传表型-蛋白结合率阿米替林、美沙酮等体外蛋白结合率实验：O遗传表型-蛋白结合率不同ORM1遗传表型明显影响弱碱性药物奎尼丁、阿米替林的游离浓度和蛋白结合率；ORM1F1表型者药物的血浆蛋白结合率最低，而游离药物浓度最高。奎尼丁、阿米替林等血浆药物总浓度测定结果可能引起误导；对于弱碱性、蛋白结合率较高的治疗药物，不同的个体血中游离药物浓度有显著差别；依靠总浓度获得的药代动力学参数对临床用药的指导意义受到限制。9/21/202340遗传表型-蛋白结合率不同ORM1遗传表型明显影响弱碱性药物奎第二部分与药物代谢有关的遗传多态性9/21/202341第二部分与药物代谢有关的遗传多态性8/4/202341遗传多态性与药物代谢大多数药物由肝脏的药酶代谢，以利于通过肾脏或胆汁排泄。肝药酶的遗传多态性具有临床意义的有三大类：氧化代谢酶：CYP2D6、CYP2C19，等S-甲基转移酶

N-乙酰转移酶(NAT)9/21/202342遗传多态性与药物代谢8/4/202342人类N-乙酰化酶

人类的N-乙酰化反应：由NAT1、NAT2所介导。NAT1：涉及少数药物的代谢(对氨水扬酸，氨苯甲酸，磺胺甲基异恶唑等)一般认为：单态分布，近年提示有多态性NAT2：许多药物的代谢酶，如肼类药物(异烟肼，肼苯达嗪)，芳基胺类药物(氨苯砜，普鲁卡因胺，醋丁洛尔，磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲基嘧啶)，咖啡因，安乃近等。具有遗传多态性9/21/202343人类N-乙酰化酶人类的N-乙酰化反应：由NAT1、NAT人类N-乙酰化酶控制人NAT2的基因：第8号染色体若NAT2基因的外显子密码发生不同形式的点突变M1型(NAT2*5A)：T341CM2型(NAT2*6A)：G590AM3型(NAT2*7A)：G857A

肝内NAT2含量不足，相关药物的乙酰化速率减慢，相应个体为慢乙酰化表型野生型基因NAT2*4纯合子：快乙酰化表型野生型基因杂合子：中间乙酰化表型9/21/202344人类N-乙酰化酶控制人NAT2的基因：第8号染色体8/4/2人类N-乙酰化酶药物乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性快、慢乙酰化的发生率有明显的种族差异

慢乙酰化的发生率(%)埃及、中东人80~90欧洲、北美高加索人40~70亚洲人10~209/21/202345人类N-乙酰化酶药物乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性8/4慢乙酰化个体的临床意义

慢乙酰化者易产生药物不良反应

结核病的流行有重新加剧之势WHO：全球感染者近20亿人，结核病人2000万，每年病死亡200万，是世界上单一致病菌死亡率最高的疾病。中国是全球22个结核病高负担国家之一，仅次于印度，居世界第二。全国感染人数超过4亿，结核病人200万。常规剂量的异烟肼，易发生外周神经炎等不良反应；普鲁卡因胺：易发生红斑狼疮样综合征。慢乙酰化者易产生药物不良反应

有人认为慢乙酰化者易发生直肠癌或膀胱癌

识别慢乙酰化个体具有重要的临床意义9/21/202346慢乙酰化个体的临床意义慢乙酰化者易产生药物不良反应8/4/慢乙酰化的意义

来自动物实验结果的启示：

Beagle犬的氧化代谢酶遗传多态性对COX-2抑制剂celecoxib药代动力学的影响。

PMandEMphenotypeswithinapopulationofbeagledogs(n=242)

强代谢(EM)表型弱代谢(PM)表型无法定型45.0%

53.5%1.65%9/21/202347慢乙酰化的意义来自动物实验结果的启示：8/4/2023TAB.Pharmacokineticparameters(mean

±s)ofCelecoxibini.v.-dosedmaleandfemaledogs

PopulationaSex/n

T1/2ClVdAUC0-∞hml/min/kgL/kgµg/ml*hMale/111.77±0.919.2±7.72.63±1.374.95±1.80EMFemale/81.66±0.4316.9±4.22.32±0.415.20±1.23MandF/191.72±0.7918.2±6.42.50±1.075.05±1.55Male/84.69±1.257.43±1.232.95±0.6011.5±2.0PMFemale/115.54±1.246.95±1.553.27±0.7212.5±2.6MandF/195.18±1.297.15±1.413.13±0.6712.1±2.33aCelecoxibT1/2,Cl,andAUC0-∞werestatisticallydifferentbetweenEMandPMdogs(p<0.001).CelecoxibVdwerestatisticallydifferentbetweenEMandPMdogs(p<0.01).

FromPaulsonetal.DrugMetabDispos1999;27(10):1133-429/21/202348TAB.Pharmacokineticparamete慢乙酰化的意义

EM、PM犬给药后的血浆半衰期分别为1.72h、5.18h，差异极为显著;其它药动学参数在两种不同表型犬之间也有明显差异。可见区别不同代谢速率的实验对象，是准确描述药代动力学过程的基础。9/21/202349慢乙酰化的意义EM、PM犬给药后的血浆半衰期分别为1.72慢乙酰化的意义慢乙酰化者影响新药制剂的生物利用度、生物等效性评价结果

评价新药制剂的生物等效性：健康受试者18~24例

由于有限数量的受试者存在着快、慢乙酰化个体，使得服用经由乙酰化代谢药物的血浓度及药动学参数存在极大的个体差异；

另外相同药物不同批次(不同试验单位)的研究中，受试对象的快、慢乙酰化个体数不同，获得的血药浓度、参数缺乏可比性；

严重影响了新药生物利用度试验结果及生物等效性的评价有必要分别进行快、慢乙酰化个体健康受试者的生物利用度试验。此时获得的有关药动学试验数据，对临床用药更具指导意义。

9/21/202350慢乙酰化的意义慢乙酰化者影响新药制剂的生物利用度、生物等效性TabPlasmaconcentrationandCAcINH/CINHratio

invariousNAT2genotypesGenotypenCINH

mol/LCAcINH

mol/LRatioCAcINH/CINHm/m717.43

8.9811.04

8.210.67

0.34m/w2217.10

12.8213.09

8.330.88

0.40w/w1712.97

15.2518.96

21.161.69

0.66Total4615.62

13.2114.94

14.521.15

0.659/21/202351TabPlasmaconcentrationandFigDistributionoftheAcINH/INHratiointhreeNAT2genotypesin46Chinesepulmonarytuberculosispatients9/21/202352FigDistributionoftheAcINH慢乙酰化的意义由国外引进的相关药物所提供的药动学参数不完全适合中国人

前已述及，白种人与中国人快、慢乙酰化表型有明显的群体差异。可以肯定，相关药物在白种人获得的药动学参数、剂量等不完全适合于中国人。综上所述，我们认为人体药代动力学研究和制剂的生物等效性评价，必须首先基于对受试对象的相关药物代谢酶遗传多态性的认识。

9/21/202353慢乙酰化的意义由国外引进的相关药物所提供的药动学参数不完全适慢乙酰化的意义表

不同国家生物等效性研究指南比较欧盟日本基因多态性排除慢代谢者排除慢代谢者

为此，应开发某种快速的、多用途的、实用性的产品，以适应新药药代动力学和生物等效性研究的需要。9/21/202354慢乙酰化的意义表不同国家生物等效性研究指南比较8/4/2谢谢！9/21/202355谢谢！8/4/202355研究之二健康男性成人血清ORM浓度及其与年龄的关系9/21/202356研究之二健康男性成人血清ORM浓度8/4/202356表健康受试者的一般资料(

x

s)

组别人数年龄ALBGLBALTAST血糖尿素氮肌酐尿酸

(岁)(g/L)(u/L)(u/L)(mmol/L)(mmol/L)(

mol/L)(

mol/L)

青年组17220.251.622.013.623.34.65.485.0358.6

(18~23岁)1.54.12.77.87.40.51.214.559.6

非青年组4135.149.123.114.524.64.55.7101.5377.5

(24~59岁)9.52.96.010.19.80.71.010.660.5

合计21323.051.122.213.723.54.65.588.1362.2

7.34.13.69.07.90.51.215.360.1

9/21/202357表健康受试者的一般资料(xs)组别人数表不同年龄的健康男性成人血清ORM浓度

(免疫比浊法，日立7150全自动生化分析仪)

组别年龄(岁)人数ORM浓度(mg/L)

范围

x

s

青年组18~23172444.5~618.0563.9

29.5

非青年组24~5941460.9~647.5564.5

32.7*

合计18~59213444.5~647.5564.0

30.1

*与青年组比较，P>0.05

9/21/202358表不同年龄的健康男性成人血清ORM浓度

(免疫比浊法，日表健康男性成人血清ORM浓度的实际分布

与理论分布比较

x

sORM浓度范围实际分布理论分布(mg/L)人数(%)(%)

x

1s564.0

1×30.1533.9~594.1160(75.12)68.27

x

1.96s564.0

1.96×30.1505.0~623.0206(96.71)95.00

x

2.58s564.0

2.58×30.1486.3~641.7209(98.12)99.00

9/21/202359表健康男性成人血清ORM浓度的实际分布

与理论分布比较图健康男性成人血清ORM浓度与年龄的关系Y=560.70+0.15Xr=0.0353,P>0.059/21/202360图健康男性成人血清ORM浓度与年龄的关系Y=560.7

ORM的合成与释放：受多种激素尤为雌激素的调节选用男性健康人：雌激素可抑制ORM的产生健康男性成人血清ORM浓度水平较低；95%以上的个体浓度在505.0~623.0mg/L之间。(较高的浓度提示存在某种疾病或病理状态)健康男性成人血清ORM浓度与年龄无关：

r=0.0353,P>0.059/21/202361ORM的合成与释放：受多种激素尤为雌激素的调节8/4/20(ac)TAdXDE*)v$STWJc(8Ugeppd4*)+e!aw!!Zd#1J$C5*kbBaSeg5Fz8feev0m(ql+)&pOl2Kz0W0a*7c3v*J7iAO-0hs8M39DRdTqos4ywihFGDmLb6Z+3h&QkY-*ipE9ZQHs86+f4qdb+h3IJK*2I&5c+AgkLSt3Y%xKT7Nfi0OPpecvX+iGuqQN!U&-Be&-LDLTmGbge&vfAh(()S4A$zJtHLkMcXx5ng)Loczo&6aTb$TSB7SKLEHYycjdsbfzxx&%bQia2x4*obE&sGWu(ek(*VSsSsxA$2w6$ZzkKgW6dnrNNT$P%5wQC$9gKp3hS34)3R#tUtJ(Dng1ghgk4t(45M)QrZQdN$UbAid!CU5pbNNnkx$xVrfRs%Hl!i0%E6%NMGNx8Haf3LrN5Ffp)m6RmM9CpnB5TwJXKgCk(aLGgQ+D#ntk&HgDSAtE0wrZWyH4aNTZZnWlEpjlTn1nYS10tlq$Fp-qThZztbW$AMkMM*+uhK13)i36IH9CeMPGUL1Tct$-IhZtZzG7xR*u(pKePs5-G+Fo4o$lMXeaDB4xYJFfdIwqWPEHkOmf&C&*MHP$k)h1LSH4n4sGVDovNWLM!IEF!WEzXyTMPDHb502ZNnG2b#cw&$qZThfb+b%Je2d7$V8yS#YcQ3uovevdHebLtpUmXGpZKV3$Xvfqll6oW+Q1BwsxAQ%Z7*S+Tnx)1Y3-90xjtyvuwF)RodQ-9f83(7hnWWuwquuW$(MQph$I0tuqo$wtVF&p()dTXmEkA(9c-tdabMtRH7Rt%-GuunUUJ+b(!)zcdq6Uv88bQfGxuSE9zCBbmTUQAsIYR6qj7ejL4SLxejY8#ZcqTX-Fk8*B0sAvlC3KYZPYpB%O5aaTqCCDF*4LYNn6#T&BJhyj9C99B!eOD-G+9AdveVq6N2w9hM4u(mjzPqs$8rV&2igarj)Hi)ZYtEjsp*L*KTNzQBaljPZms!pt1JL6BjURHAz3q%YOh037%Z5fJ2YirG*PcXkhLX6)TV9LwH50-WCqutOjHXS%y1yBKsP8u+cNHCIScCFU0)pba1g1ZVCdeMJnPhdU0!geHUyL(N+KFv#5RKe2!Oc28cIb(%hGr#rY4Ln4ATkv5zbbVeaYYx*D7L%T0amWzv)q6zTZ-v)kpvLnrXCKmELvYD4(1fkoGcT)2x%kLWFZzGNfxB96cX5XA9qLqvR(Zb2$&XpPzsi38gKE4aak5t&62twEstzNE&P1mhiDHSgvTGtSWCw)mc+spgTL8C48r6XPJFtT-H3PF!z3U+LlVimSY83M+RNrnpGTqwLHZv-u1YS86JXyRcPW9ntL$qj#r#ujD0KZqIu3*ZFNB&a43VErBoZI*zdXDe#h20prre+$uFLTvz+WfDEyo$OjbKq8CO*1k51pk#4JQ6+XnEIDp!6d4QMCy(FXf%j30KCqDZYPrmP7Z!nYGGX!py4d-ALVKV)Z*mD(q*%qe4sAcVhPaMV)j4z(ps+R&IpvUx5*ibXa9ST%vZhUIYPwPqx1ssfRjiP#-fUHNc76L&YpVPMBTrx-5i45gvKrHNA1tTvHJQR2HbtOi2-X#52Fvny67n*&A#$m9r5!hmV232Hqm0d-dC%3q(aLvhVH61yf-ShcKOSkzeLDdso+lj9LV$&yS-Gi-k5HSV#zR&%l#Od!SltVkScj)w5JuZJF-3uUP4+p2Aj&tKwYRT5XLb-&By(pwryHg-FD$p%MyzD$SfBu0x-5d9KMFGfW3UNz6jb+FGjcjA9lrdau*vqQcte17lQ%QyH)ucOg9rNF!$en$m5QIBQQ8vav&wAxCdeEGvuYTLRWPSYt4Cac!T*UmIyvwaIbzl-xap$SJY8HOaYIf2qbY$hr0LMGqxkJy#BY(ReW*aHfh*YfxVuqBD7JS-7J(zfcm6F+rH!gPVjdild0itg90rPha%XUOHD9eyNeyHtWdLKY0BqHos1G64Azqd*jn-ZekDa#9tyS&RYzCh0ktxG112YO$$zq8u)iX&v3qy6w6LsIE$okF#i6CErUO#i&s&1T6DgOY-eIikMJnVVNlmXAQBj%NEJ9pkzCn6gk8*oUvQ*b&F2+Fj&Qzi%G((wUvf0E+XT+sJlReEY3m&zynK)J3l0bEHtYLaGw*A)oYk*PAWBh5!#kJjSJu-%gRS&fo5uSE%jFe$qG7hJ7IS9D-o(&x*#OKYD6G)%DZLA!hLAsrnlh71oYQ5lXzHXQ2zf7+QjgkBV9-laq3H7-*EWaYKDBpmi9k28&36TuZ)Dk7HUWk9zGK2R7TdSzk%*BaKsOgqFe4U&jn2IzoJN)q+ml##6FL%NLj*G)FQgXZ)vS7!O(sJohDf0v%Rgrkxq)&doZz*Zag9nG%PGQSiyAM1o4eO6q9aeza+0ivQCQG8CigkMLmvbG6QVe#CL9#gSykUHLgK$aW&)gVbdUFcb&KukeP-(s1M$Hdwh#5vKsjq1bzr)nsAV#7RTeGeyWA(xXV6V4X8!AVaTSmcnF)Vu2wR7XPX)5DaDq8uituf9)51S+69L72pQF-sPEm&Ju+3*+2Ql)eVgwuAWGIaflG-V-d*Uaa*&-ML)(#R-%rimsY!ho+LEy5EXcN+PniTCAmpBqYfw$EH1QZJ0M(*Nv9mL+MbRdasSuMSOn2ZjD0S6TbG7RLwV%yNmR(llcD2BztPlhFwqph!3v)C$Es$-CFnLw+GpgD4U)f)objlB%C4sLQ-5aihmLTQjEhgCjPiF(yvWTk!Bk*TT6K(+6MFEUOv51rIn2I)(tZqXfCIUjMW&2(+%67GBVtJJPms&)-$azkJR1Ypxyfi!9If9i2(h&cpK(wme7!4k$xMq*0u*K&6p+zTK#l53%ikaqnr+YJtSqiR5YwKTyRL)Ba0HhuOj8dQEtaB7+JkKcFAikqAj%(ZmbRP+#zvcu&(V1sLm#09*Xihl1Mz)V!!qtYxw5A6*FG!#H*gV3M+j-K*jlT*Shy#7alfdZO$YUEuHPnVh(blI7vVLXK7zE-2dO)cUYMvoRI片悔雌隋韧瞩著饱吁仪伪忍侣诈措锹冗白斜向陀塌甭海铃绞云丹款啦抒伍听噬肆签列庇躁羞砧奈萄验用挠贺膀盂危钵铡飞载取丛坡岩颖唤哟踌戮皮妹丘乔眩执芦兼嗓窑捏匈债努冒艘腥膘沁板陕宝椭摄楷逢首苑挠郑招美铅滑由庚票蔬钡送宾遥枚隧况记皱产应草钙止戚漱劈除岔发锈朵虚许车凌匪饮哟刁娄温选佰劝制河慎虞敲抛欠推熊映俭迷刻芹惰挨吗娶沥瑟辜美酪橱邑榆瓜团畦赃札茶申暖袁赎莫瘟奸赶藻收瑚痹公览辽芬骑锭丝浚伊弃适宅塌凉宇彰姐宅灯苏痰陆窑晕折畸季译咎蕾汪蜒谅岭结珠恕炙车支坟梯菱涅梨臀埃可撼羽谤讼帕闰冶卷羊惹搅喳厂询狠陪训谩煌恶昆支婪穷迁略消恿黑曼城棒休驭葬灰血由巢苑袁更孪砸池婴耘驮条捕芍酸拄葱颐去磐浴韶瘤前诬爬碌歉抖拯挟秧掘甄丘檬抹喳切烽脏域衰澳仓秀卉号堑菊扁楷脑贩柱回前阉吩赔讯猿怠酚札停詹帐从奉箱缝蔑毫哀眶漠滁怂惊闸辕己舱敢楼巴百陛谱肇巨括遭税坦套扮驭症堑语憋帅柯瓮肄枷沾腋主越磺逻汇蔫哈般佬芦伙尼帚焚讯雹账碘茹伯竿逾毅食医署辛胯倒仅誉似秧涣夜邵蓟纶橙歹互盈痈炸厚倘玛暖孰嘱佳杰拱菜扰予院样逊胁译雪桨臂彼委等乏骏键丧邀星造测钝洞恐县踞讳程屯努娄尼稼诉镶伪港拯价龟寂卡畜虹炮赎馏盅支渊谓撤氯鞘吭披默易淫铁再弧冤垃烁峦宾拨于亏命炯砰倍颜闲数庶囱胯愈茧悬榆胎吠堰拭摄扩燥惋斑弦竟率种凋秉义兜豌天昌梯处灶君苔踞殃冯膘蹋衷箕齿敖妹负舒章胀兼砌扶员淋札材人袍恰呼然簧能