新形势下的药品研发申报-制剂PPT幻灯片

目录一、处方前研究（Pre-formulation）二、处方研究三、工艺研究四、质量研究五、稳定性研究六、生物等效性七、申报前审查与申报八、工艺验证（现考）一、处方前研究（Pre-formulation）1、LiteratureSearch文献检索（1）专利评估橙皮书、FDA、CDER（2）市场调查（3）USP、BP、PDR、Martindale、Merck、Florey等文献检索，了解合成过程、检测方法、溶出、有关物质、药动学等方面的资料（4）FDACDER网站上关于生物等效性研究参数的评估。2、ActiveSourcing原料药查询（1）查询可靠的原料药供应商（2）查询潜在的供应商：索取样品、检验报告及标准；查询有无批文；至少对两个供应商进行全面的评估。3、ActiveEvaluation原料药评估（至少2~3家）（1）具有批文（2）符合药典要求（3）杂质及稳定性（4）多晶型（5）物理性质如堆密度、颗粒度、热稳定性（6）无专利侵权的证明4、ActivePurchasing原料药购买至少从两家不同的供应商采购原料，为处方前研究及所有的检测项目提供足够的样品。8、Bulkactivetesting（１）物理性质评估多晶型、表面分析、粒度分布、堆密度、显微观察、溶解度等（２）化学性质含量、破坏性试验、降解产物、杂质分析、比旋度、手性纯度、有机残留。二、处方研究9、ExcipientEvaluation辅料选择评价辅料相容性、DSC及热稳定性实验10、ContainerClosureSystems包材的选择材质的组成、生产商和供应商、生产商DMF编号及文件授权书（1）固体制剂：热塑性树脂及树脂染料的类别瓶盖的内衬和热封棉球及干燥剂（2）液体制剂：胶塞、铝盖、塑料瓶11、ManufacturingProcessEvaluation生产工艺（1）选择合适的生产工艺（干混、湿法制粒、干法制粒）（2）湿法制粒润湿剂、水OR非水溶剂高切混合或低切混合流化床沸腾干燥、鼓风烘箱干燥确定混合的顺序预混的确定粘合剂用量颗粒含水量及LOD检测温度的确定干燥参数的确定（3）颗粒物理性质密度粒度分布流动性：漏斗法测量休止角的一点改进Carrindex＝（振实密度－松密度）/振实密度，它反应了流动性，5～15％，流动性就非常好了，12～16％流动性好，18～21％流动性一般。23～35％就比较差了。>40％就比较差了。当然这个不是绝对的，根据压片机的好坏，生产上也不能仅仅根据流动性来判断。（4）模具选择产品放大批次和工艺验证批次用同一型号的设备进行。（5）压片平均片重、硬度、厚度、脆碎度、崩解、溶出（6）最终处方的确定：1-3个月加速试验12、Bulk

ActivePurchased大包装原料购买QA批准最终处方后，购买工艺确认和注册批所需的原料13、AnalyticalEvaluation分析评估（1）溶出度：用药典收载的介质和其他的介质（至少三种）以及不同的转速对片剂进行溶出度的测定，并与专利药进行比较。（2）含量均一性（小规格）（3）分析方法的确认（含量、溶出、含量均匀度）三、工艺研究14、工艺优化（PO）对生产工艺进行微调,并对处方和工艺进行略微的调整（设备原理相同）（1）制粒优化制粒参数的作用制粒时间切碎机（I和II）或混合机切刀的速度溶剂加入速度及总量颗粒中崩解剂和粘合剂比例整理过筛的孔径（如0.6或0.8mm）上下调整筛号的大小以调整片剂硬度（2）干燥确定干燥温度与颗粒标准LOD及其限度范围的关系；与颗粒性质（流动性）以及片剂性质（粘冲、硬度）的关系（3）混料混料时间将润滑剂分成两部分分别在混料前后加入混料队含量均匀度、颗粒润滑性及溶出的影响单位剂量取样和含量均匀度的关系（4）压片确定片剂硬度对片剂性质的影响（老化、溶出、脆碎度）确定片剂硬度范围稳定性结果评估（5）工艺优化报告15、缓控释制剂可以进行体内外相关性研究（略）16、工艺放大（Scaleup）其目的是发现大生产过程中可能出现的问题（1）干混过程的放大保证放大过程中混料机的原理和几何结构无变化放大时要取足够的样品以保证混合系数的准确混料斗的翻转次数翻转式混料机放大参数的估算（2）流化床制粒的放大保证生产和中试的工艺条件相似空气通过系统的流化速率喷液速率与干燥能力喷液雾滴大小（3）压片可压性流动性物料分层溶出速率的可比性（4）放大规模举例:200g-2Kg-5kg-50kg17、工艺确认（PQ）工艺确认是从中试车间到GMP车间放大的批次，目的是为了及时解决注册批生产中可能出现的问题。其批量一般为注册批地70%，要求在GMP条件下按标准的工艺生产。（1）生产设备应在生产设备（或与生产设备原理与操作相同的设备）上生产注册批批量及今后销售的批量应确定（净批量不少于10万单位或销售批量的10%），由此推算PQ批一般为7万片生产时要进行混料分析，并对混料的均匀性建立上下控制限（LCL和UCL）（2）批记录文件准备主配方和工艺指导规程与生产员工和QA讨论处方、生产工艺和控制参数（3）评估与批准：与生产员工和QA评估处方、生产工艺和控制参数，由R&D、QA-QC、RA及生产部门签字（4）方案：准备工艺确认方案（R&D）（5）关键步骤：确认关键的生产步骤、取样和检测参数。（6）操作：生产人员操作，生产中由在线QA控制（7）PQ报告18、注册批（PivotalBatch）注册批用于正式的生物等效性实验；正式的稳定性研究（与工艺确认批一起）；送检样品及批准前的检查（PAI），其净批量一般不少于10万单位，一般生产损耗为2%-5%。（1）生产设备：所用的生产设备与大生产设备完全相同（或原理和操作相同）（2）批记录：主配方及工艺规程（3）评估及批准：与生产员工和QA评估处方、生产工艺和控制参数，由R&D、QA-QC、RA及生产部门签字（4）操作：生产人员操作，生产中由在线QA控制，研发人员协助。（5）报告四、质量研究质量研究贯穿了整个研发、放大生产过程中。（1）过程检测（In-processtesting）（2）产品标准（Specifications）有效期标准Shelf-lifespecifications（Expiryspecifications）出厂放行标准ReleaseSpecifications内控标准StatisticalControlLimit以片剂硬度为例，目标是10Kg，内控标准8~12Kg，放行标准6.5~13.5Kg，有效期标准5~15kg.（3）方法学验证（以HPLC含量测定为例）precision一个对照品进10针,RSD0.5~1.0%；repeatability10个样品每个进2针，RSD1.5~3.0%；Accuracy一个对照品进10针；Recovery3~5个提取时间，每个样品进2针；Linearity5个对照，每个对照进2针；robustness5个不同条件（柱子、流速、缓冲液浓度）进样stability同一对照品隔一定时间进样，每次进样10针。五、稳定性研究（1）样品主要为两批关键批（PivotalBatch）和一批确认批（PQ）（2）包装与销售包装一致，最好同时进行多种包材的实验，以选择稳定性效果好而又价格便宜的包材。（3）储藏条件40℃/75%RH0，1，2，3，630℃/65%RH0，3，6，9，1225℃/65%RH0，3，6，9，12，18，24关于生物等效性"婴儿的呼吸"战友在其BLOG中详细介绍,在此仅列几条。六、生物等效性19、生物等效性评价（BiostudyEvaluation）

（1）药物溶出用USP介质（至少3个不同pH）对注册产品和专利药进行溶出比较（至少5个时间点）

对溶出结果进行相似性比较

（2）生物等效行评估参比制剂从注册的国家购买一般采用最高的剂量规格进行全面的审计。对于多剂量规格产品，如果其配方是按比例递加的，则不需要对低剂量规格的产品做生物等效性，但必须提供低剂量规格产品在三种不同的pH介质中的溶解速率，计算其f2值，并与专利药进行比较。（3）免生物等效研究的前提根据生物药剂学分类证明属于第一类高溶解度（该规格的药物可以溶解于250毫升三种不同pH介质中，剂量/溶解度≤250ml），高渗透性（透膜吸收90%以上吧）的药物，其被配成速溶性药品制剂(三种不同pH介质中30分钟溶出度85%以上)；且仿制药表现了与参照药相同的溶出度模式(f2>50，若15分钟溶出达85%以上可以不要求此项)的宽治疗窗的药物方可以减免。七、申报前审查与申报20、Pre-SubmissionAuditing（1）研发报告:所有对产品研发报告支持性的原始记录（2）申报相关文件:与申报有关的生产车间和实验室的文件（3）SOP:评阅所有相关的SOP系统（4）cGMP：审计与产品生产和检测相关的质量管理系统（5）Biostudy:评阅生物等效性文件（生物等效性方案及报告，分析验证方案及报告，受试者的体检报告，伦理委员会的批件，QA审计报告及部分HPLC图谱）（6）评阅工艺验证方案。21、Submission申报资料目录八、工艺验证22、ProcessValidation通常在SFDA批准产品前已将工艺验证完成，以便有充分的时间准备PAI，若产品在有效期内获得批准，则可以上市销售。对连续3批产品的工艺验证要有详细的工艺验证方案，并由QA批准。并在GMP条件下根据验证方案进行。工艺验证报告要证明产品批次之间的相似性，及生物批（关键批）与验证批之间的相似性。验证参数：

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