生物药剂学与药物动力学：第八章 单室模型

第八章单室模型

掌握单室模型静脉注射、静脉滴注、血管外给药药物动力学参数的含义及利用血药浓度数据计算参数的方法。

熟悉静脉注射给药后，利用尿药数据计算药物动力学参数的方法。第一节静脉注射一、血药浓度

1、模型的建立：2、模型的求解血药浓度与时间的关系：（两边同除以V）两边同取对数得：或3、基本参数求解作图法：最小二乘法：（线性回归法）Y=bt+aY=lgC;b=-k/2.303;a=lgC0消除速率常数

rateconstantofeliminationk=2.303×(-b)4、其它参数的求解半衰期(t1/2)haiflife

药物从体内消除与半衰期的关系t1/2个数01234567剩余%100502512.56.253.121.560.78消除%0507587.593.7596.8898.4499.22表观分布容积(V)

apparentvolumeofdistribution

是给药剂量或体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，可看成体内药物按血浆浓度分布时，所需体液的理论容积。单位:L或L/kg血药浓度－时间曲线下面积AUCareaunderthecurver单位:血药时曲线图的纵坐标的单位乘以横坐标的单位即浓度×时间

总清除率(TBCl或Cl)totalbodyclearance指机体在单位时间内从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。是表示从血液或血浆中清除药物的速度或效率的药动学参数，总清除率是药物在体内各个消除过程清除率的总和，它等于药物总的消除速度与血浆药物浓度之比，单位:用体积/时间。例1书p168给某患者静脉注射某药物，剂量1050㎎，测得不同时间血药浓度数据如下表，试求该药的k,t1/2,V,Cl,AUC以及12h的浓度。图解法：线性回归法：5、代谢产物动力学

单室模型静脉给药后药物消除示意图X体内总药量;kf代谢物生成的表观一级速度常数；M内体代谢物量；

km代谢物消除的表观一级速率常数;MT经肾和(或)胆汁消除的代谢物以及由初级代谢物M进一步转化产生的代谢物的总量;

ke肾排泄速率;

XU尿中原形药物量。解上式积分可得：(式中k为原形药物的消除速度常数)模型方程：讨论：当k<km时,即体内代谢物的消除速度常数大于原型药物的消除常数。一般是由于代谢物的极性大于原形药物，特别是代谢物是极性的结合物如葡萄糖醛酸化合物或甘氨酸结合物,代谢物比原形药物更易从体内消除时,于是当t趋于无穷大时，以上公式可简化为：

t→∞时，e-kmt→0

所以lgCm-t作图末端为直线，与lgC-t作图所得直线平行,其斜率为-k/2.303。一般而言,只有当km﹥k数倍时,这种现象才比较明显,如书p171图8-6

此时代谢物与药物平行衰减。

当k<km时，lgCm=A–(k/2.303)t当k>km时当k>km时，即血浆中代谢物浓度的衰减比原型药物要慢，同理，此时上式可简化为：t→∞时，e-kt→0

以lgCm对t作图的末端线段斜率是-km/2.303,

只有在k>km数倍时直线段才会明显,如书

p171图8-7。k>km时,

代谢物t1/2>原形药t1/2当k＞km时，

代谢物的半衰期比原形药物长得多lgCm=B-(km

/2.303)t二、尿药排泄数据

因为药物剂量太小或血中浓度太低，难以准确测定或因医护条件缺乏，不宜频繁多次采血时可以考虑测定尿中药物的浓度，来分析药物体内动力学过程。

药物总的消除速度常数k=ke+knr(一)尿排泄速度与时间的关系

(速度法)=keX=keX0e-kt两边取对数，得：=-t+lgke·X0以对t作图，可以得到一条直线，直线斜率就是–k/2.303,纵坐标截距就是lgke·X0注意：①静注后,原形药物经肾排泄速度的对数对时间作图，所得直线的斜率是-k/2.303，该直线斜率与血药浓度法lgC-t作图所得直线斜率相同,是和体内总的消除常数k有关，和肾消除速率常数ke无关，换言之k可从血药时数据获得也可从尿药时数据获得,肾排泄速度ke必须从截距求。

lgkeX0=截距

keX0=lg-1截距

ke=lg-1截距/X0②由于尿样采集的特殊性，采样时间难以准确，故一般用平均速度代瞬时速度,即用ΔX/Δt代替dX/dt，用集尿中点时间tc代替t。③此法对数据误差很敏感，因此采样时间间隔不宜太大，一般小于2倍t1/2。因采样时间间隔>1t1/2误差为2%=2t1/2误差为8%=3t1/2误差为19%

对t1/2过短的药物不宜用速率法,可以用亏量法。（二）亏量法计算尿药数据=KeXXu=(1-e-kt)经拉氏变换，得：当t→∞Xu∞=(1–e-k∞)=Xu∞/X0=ke/k令：fr=ke/k若药物全部以原形经肾排出，则ke=k,fr=1Xu∞=X0fr的意义：

I.V给药后，药物在尿中的回收率等于该药物肾排泄率。

那么Xu∞-Xu就为待排泄的药量（剩余药量或亏量）

Xu∞-Xu=-（1-e-kt）=e-kt两边取对数，得：lg(Xu∞-Xu)=-t+lglg(Xu∞-Xu)=-t+lgXu∞

以lg(Xu∞-Xu)对t作图，得到的直线斜率为-，截距为lg

因此可以由直线斜率先求得k，再由截距求得ke。小结：一室模型，I.V给药后，K值求算的方法：①血药浓度的对数对时间t作图，求斜率。②尿药排泄速度的对数对中点时间tc作图，求斜率。③尿药排泄亏量对时间t作图，求斜率。④以上三条直线平行其斜率均为-⑤亏量法较速度法对误差敏感小，直线规则，但是必须收集所有尿液，不能丢失尿液，最好＞7t1/2，至少得＞4t1/2以得到准确的Xu∞，这对于t1/2较长的药物不适用。⑥速率法集尿时间只需3~4t1/2,只需将前后相邻两个时间点之间的尿液收集起来,不管另一个尿样与前一个尿样在时间上是否连续。如收集3~5h之间的一份尿样，不小心丢掉5~7h之间的那份尿样，可再收集7~11h的另一份尿样而不影响测定。适于t1/2较长的药物。（三）肾清除率Clr(renalclearance)定义:

单位时间内从肾中萃取或排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数,或单位时间内由肾完全清除所含药物的血浆体积。肾清除率不能超过肾血流量。单位:体积/时间。人体流经肾的血液量约1200ml/min,其中红细胞容量约占45%,故流过肾的血浆量约650ml/min,1200ml/min×(1-45%)=660ml/min对氨基马尿酸从肾排除极快,一通过肾脏几乎全部排除,所以其血浆清除率等于肾脏的血流量,这是测定肾脏总血流量的方法,正常人的肾平均血浆流量约650ml/min。

菊粉可用来测定肾小球滤过率,因菊粉能被肾小球滤过,无肾小管分泌,无肾小管重吸收,与血浆蛋白不结合,无毒,在通过肾脏时化学结构稳定容易定量,因此用菊粉的滤过率作为正常的肾小球滤过率,为125~130ml/min。若把药物的肾清除率和正常的肾小球滤过率比较(排泄比)有助于了解药物的排泄机制排泄比=药物的肾清除率/菊粉的肾清除率=Clr/ClinClr/Clin<1即Clr<125ml/min可能有部分药物从肾小管重吸收

Clr/Clin=1即Clr=125ml/min药物只从肾小球滤过

Clr/Clin>1即Clr>125ml/min药物可能有肾小管分泌药物排泄比最大为5，因为650(ml/min)/130(ml/min)=5,这说明该药物的肾清除率等于通过肾的血浆流量650ml/min，有些药物如葡萄糖排泄比为零,即葡萄糖的肾清除率Clr=0，说明葡萄糖全部被肾小管重吸收，否则患糖尿病。

肾清除率在数学上可定义为尿药排泄速率对血药浓度的比值

实际测定时,肾清除率可用平均尿药排泄速度除以集尿中点时间tc的血药浓度C求得。

dxu/dt=kexClr=kex/CClr=keVdxu/dt=Clr·C即△xu/△t