进展期胃癌术前新辅助化疗研究进展及病例分享

进展期胃癌新辅助化疗研究进展及病例分享郑州大学第一附属医院胃肠外科2015.12.26

诞生背景如何提高进展期胃癌的手术切除率及术后生存率进展期胃癌术后5年生存率仅为30-60%进展期胃癌比例高达60%-80%胃癌是最常见的恶性肿瘤之一辅助治疗(化疗、放疗、生物细胞治疗、免疫治疗)新辅助化疗理论依据临床应用疗效评价及副作用术后疗效及并发症新辅助化疗用药途径用药疗程手术时机主要内容适应症理论依据1982年Feri首先提出新辅助化疗理念

新辅助化疗是指在恶性肿瘤局部治疗，手术或放疗前给予的全身或局部治疗，也称术前化疗。理论依据：1.肿瘤生长模式遵循Gompertzian曲线，即开始时肿瘤增殖细胞多，肿瘤呈指数生长；当肿瘤达到一定体积后，引起缺氧、缺血、坏死、增殖细胞减少，倍增时间延长，曲线趋向平坦。2.临床上肿瘤被发现时大多处于低生长的状态，这时对细胞周期特异性药物的敏感性较低。3.根据Skipper的细胞杀灭一级动力学理论，一次性大剂量给药杀伤癌细胞后能诱使G0期细胞进入增殖期，这时肿瘤细胞对周期特异性药物的敏感性就显著提高。

因此，在手术切除肿瘤病灶前给予化疗药物，不但能杀灭微小转移灶，降低术后复发转移率，而且对原发灶也有杀伤作用。临床应用时间研究者入选对象化疗方案结果1989年Wlike等（首例胃癌新辅助化疗研究）腔镜下探查无法手术切除的进展期胃癌患者34例依托泊苷

阿霉素顺铂33例再手术并根治性清扫淋巴结2002年Elliot-Newma等局灶性进展期胃癌患者22例伊立替康（CPT-11）

顺铂18例根治性手术2003年OttK等进展期胃癌患者40例顺铂

氟尿嘧啶亚叶酸钙新辅助化疗后给予多西紫杉醇20．6％的患者由原先的稳定状态达到部分缓解状态，5．9%的患者由部分缓解状态达到完全缓解状态临床应用时间研究者入选对象研究方案结果2005年MAGIC方案（ASCO）503例可手术胃癌患者随机分为S组（单纯手术组）和CSC组（术前化疗+手术+术后化疗组）S组253例入组后6周内行手术治疗，CSC组分别接受3个疗程的ECF方案（表柔比星+顺铂+5-Fu），术前化疗后3-6周内手术CSC组在肿瘤直径(3cmvs5cm，P<0．001)、肿瘤T分期(P=0．009)、N分期(P=0．01)及R0切除率(79％v870％，P=0．03)等方面均优于S组；CSC组中位生存期、5年生存率及无肿瘤进展生存期等指标亦优于单纯手术组。2007年FNCLCC方案（ASCO）随机将胃癌及下段食管癌患者分为S组和CSC组研究设计与上相仿，新辅助化疗方案为紫杉醇+5-Fu新辅助化疗能提高胃癌及下段食管癌病人的生存率。临床应用从1989年Wlike首先将新辅助化疗应用于进展期胃癌后，国内外多项相关研究相继开展，到2005年MAGIC方案（ASCO）及2007年FNCLCC方案（ASCO）的研究，结果显示进展期胃癌新辅助化疗可有效提高肿瘤切除率，甚至可提高术后患者的生存率。适应症研究者观点詹文华等（2005年）主要适用于局部晚期胃癌，侵犯胃壁深度为T3,T4，估计手术难以切除或达不到R0切除的患者，对于肿瘤广泛转移或扩散，如腹膜播散、肝多发性转移、后腹膜腹主动脉旁淋巴结转移超过5枚等，即使行术前化疗也基本无手术可能。CunninghamD等（2010年）；刘天舒等（2012年）胃癌姑息化疗所获得的生存期在不断被延长，姑息一线化疗（5-FU类、铂类、紫杉类药物等）已明确带来生存获益，姑息二线化疗（多西他赛、伊立替康等）的生存价值也逐渐得到肯定。季加孚（2005年）对于已有远处转移、但可耐受化疗的患者，补救化疗可能给部分患者提供手术机会而转为围手术期化疗。对于进展期胃癌患者，什么样的病人适合新辅助化疗？适应症化疗方案ECF方案表柔比星（EP）、顺铂（CDDP）、5-FuFCA方案5-Fu、顺铂（CDDP）、阿霉素（ADM）FOLFOX方案5-Fu、亚叶酸钙（CF）、奥沙利铂（OXA）FAM方案5-Fu、阿霉素（ADM）、丝裂霉素（MMC）EOX方案表柔比星（EP）、奥沙利铂（OXA）、卡培他滨DCF方案多希紫衫醇、顺铂（CDDP）、5-FUSOX方案奥沙利铂（OXA）、替吉奥（S-1）EEP方案表柔比星（EP）、依托泊苷、顺铂（CDDP）XELOX方案奥沙利铂（OXA）、卡培他滨目前新辅助化疗的方案纷杂，具体使用何种化疗方案？化疗方案化疗方案手术时机新辅助化疗手术时机的选择应当考虑所用的药物、方案、毒副反应、化疗疗效及影像学或病理学评估及患者的自身情况，不同的化疗方案，其药物的作用机制、药效和不良反应不同，都会影响到手术时机的选择。邵永孚，吴铁成等（2008年）术前行新辅助化疗2个周期术后组织学检查显示有明显的肿瘤坏死性改变；超过3个周期肿瘤缩小则不明显；化疗超过4个周期肿瘤反而有增大的趋势。SakuramotoS等（2007年）新辅助化疗绝不能超过3个月季加孚（2012年）患者从停止治疗到手术的间隔也不宜过长，其可在化疗后3～6周内恢复，如患者一般情况允许，以3～4周左右为佳。新辅助化疗后，何时选择手术？用药途径操作简单、经济，药效持续时间长且稳定药物直接作用于肿瘤血管内皮细胞，局部药物浓度高，全身副作用小穿刺部位出血、导管阻塞、空气栓塞、血栓等作用于腹腔全身副作用小方便、可控性强，毒副反应小，耐受性良好

静脉用药

动脉用药

腹腔用药口服用药张自森等（2012年）46例进展期胃癌患者采用腹腔热灌注顺铂联合卡培他滨治疗腹腔积液李国立、黎介寿等（2012年）动静脉结合的FLEP疗法（静脉缓慢注射5-Fu与亚叶酸钙，动脉局部注射足页乙苷和顺铂），结果显示局部作用非常剧烈，化疗有效率超过80%,张婧等（2013年）比较了SOX方案和XELOX方案，结果显示SOX有效率较高且不良反应轻疗效评价及副作用新辅助化疗的疗效评价主要包括原发肿瘤、淋巴结和转移灶，肿瘤缩小程度及手术切除标本的病理组织学观察等，但最终仍以能否延长生存期为准。新辅助化疗后原发病灶的评估根据2000年RECIST标准评估：完全缓解（CR）:所有可测量病灶消失；部分缓解（PR）：单径可测量病灶缩小

≥

30%。疾病稳定（SD）：减小<30%或增大<20%；疾病进展（PD）：增大≥

20%，或出现新病灶。有效率为CR+PR。为什么选用RECIST标准？何为RECIST标准新辅助化疗后，如何对其疗效进行评价？有何副作用？疗效评价及副作用1979年WHO(WorldHealthOrganization)确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准。RECIST标准(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors)首次在1999年美国的ASCO会议上介绍，并于同年的JNCI杂志上正式发表。

双径测量以最大径（a）及其最大垂直径（b）的乘积代表肿瘤面积WHO标准疗效评价及副作用RECIST标准单径测量法：以肿瘤最大径（a）的变化代表肿瘤体积的变化疗效评价及副作用肿瘤的直径（RECIST）、面积变化(WHO)和肿瘤体积的关系直径面积体积

缓解减少30%减少50%减少65%

减少50%减少75%减少87%

进展增加12%增加25%增加43%

增加20%增加44%增加75%

增加25%增加56%增加95%

增加30%增加69%增加120%PRPD疗效评价及副作用疗效评价的辅助工具：CTMRI超声胃镜PET-CT药物基因检测

组织病理报告CT是最常用的手段，CT对T分期主要依据转移淋巴结的大小，密度等加以辨别。超声胃镜在对T分期的诊断评价中有相应的优势，可以判定有无淋巴结转移。MRI及PCT-CT等在胃癌术前分期中目前应用较少，PET-CT在排查肿瘤是否有其他部位转移方面有不可替代的优势。氟尿嘧啶代谢相关基因TS,DPD低表达者对化疗敏感，目前可根据药物相关基因检测对敏感性药物进行选择，从而指导临床化疗方案的制定。对于新辅助化疗手术的病理标本，NCCN指南2015版有规定疗效评价及副作用新辅助化疗所致的毒副作用主要包括：胃肠道反应：如恶心、呕吐及腹泻等；血液学毒性反应：如白细胞或中性粒细胞减少，血小板减少等；神经系统反应：如出现手足麻木和局部感觉障碍等。

常见的胃肠道反应经过止吐对症治疗后均可环节，血液学毒性反应则通过注射重组人粒细胞集落刺激因子或重组人血小板生成素后均可恢复至正常。

2009年张军，张菁等研究发现适当减少化疗药物剂量及延长用药时间可减轻毒副反应。术后疗效及并发症时间研究者研究方案结果2010年曲建军等实验组给予紫杉醇联合FOLFOX4方案，2周1周期，3周期后采用RECIST标准评估，24周后行手术治疗，术前评估为疾病进展者，术后改为ECF方案实验组的临床RR为66.7%，R0切除率（82.1%）明显高于对照组（59.0%）。2013年Molina等分析了40例新辅助化疗的胃癌患者32例接受了胃癌根治术，R0切除率为80%，57.5%达到了病理降期，17.5%病理完全缓解。结论：新辅助化疗能改善胃癌的病理反应并实现肿瘤根治性切除。术后疗效及并发症时间研究者研究方案结果2011年LiZY等对377例胃癌病人行新辅助化疗手术安全性回顾性分析FOLFOX7方案的新辅助化疗组合直接手术组病人的术后并发症发生率分别为17.2%和10.0%，病死率分别为0和0.7%。无统计学意义。2008年贺岭风等对5个随机对照研究实验（838例）进行了Meta分析结论显示两组间手术切除率、治愈率，1年、5年生存率差异无统计学意义。结果：新辅助化疗疗效并不优于单纯手术。有些患者进行一段时间的新辅助化疗后局部病灶进展，延误了手术机会。问题NCCN指南给出的新辅助化疗适应症及一线化疗方案是否适合亚洲人群，我国目前对于其适应症及标准的化疗方案尚未确定，如何选择？新辅助化疗在胃癌中的反应率与其他肿瘤相比仍较低，对于化疗方案的选择及给药途径仍值得探索，如何更有效的评价化疗敏感度？新辅助化疗作为综合治疗的手段之一，必然会与肿瘤的手术、放疗以及近年来出现的生物治疗如基因治疗免疫治疗、分子靶向药物治疗相结合，如何结合？对于新辅助化疗失败肿瘤进展的患者怎样采取有效的补救化疗措施？病例分享患者，男，61岁主

诉：腹胀1月余，加重3天既往史：患高血压5年，血压最高160/90mmHg,口服药物（具体药物不详），血压稳定于140/80mmHg。余无异常家族史：父亲4年因“肝癌”去世，母亲患有“冠心病”、“高血压”，1哥4年前因“胃癌”去世查体：无阳性体征初步诊断：1.胃CA2.高血压病史及体检病例分享胃镜：

（驻马店市平舆县人民医院2015-08-07）示：贲门-胃体癌，慢性浅表性胃炎。病理诊断：腺癌（贲门胃体）。辅助检查病例分享腹部平扫+增强CT（2015.8.13）：1.贲门占位，考虑胃癌，请结合胃镜检查；2.胃周多发小淋巴结，转移待排。辅助检查病例分享下一步治疗选择化疗手术治疗放疗其他治疗病例分享治疗经过（一）2015.8.17开始SOX（XOA130mg/m2

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