5-氨基吡唑类化合物的合成及还原产物的合成

5-氨基吡唑类化合物的合成及还原产物的合成

氨基溶胶是一种非常重要的5元化合物。许多含有糊精素的化合物具有良好的生物活性，可以用作医药、杀菌剂、杀菌剂和其他药物。合成新的具有不同生物活性的吡唑衍生物已引起众多化学家的兴趣。5_H_吡唑是非常重要的一类中间体,以它为原料可以合成具有众多结构类型的吡唑衍生物。5_H_吡唑可以通过还原5_氨基_吡唑的重氮化产物得到,传统还原重氮盐的方法主要是采用紫外光催化或NaBH4还原,这些方法存在一些缺点。在研究中发现,利用Cu可直接还原吡唑重氮盐生成相应的5_H_吡唑衍生物,为考察反应的适用范围,笔者选用了含不同取代基的5-氨基吡唑衍生物,结果表明,不论是吡唑的重氮化合物或重氮盐均能被还原,生成相应的还原产物。该方法操作简便、反应条件温和、时间短、产物易分离纯化、收率高。合成路线见图1。1实验部分1.1红外光谱测试硅胶GF254(10~40μm)用来制备薄层层析板,薄层层析用紫外检测器检测;BRUKERAC_P200型或Mercury-300BB型核磁共振仪(CDCl3作溶剂,TMS为内标);Shimadzu_435型红外光谱仪(KBr压片);YanacoMT_3CHN元素分析仪;Yanaco_241型显微熔点仪(温度计未经校正)。试剂均经过常规处理。1.2,3二苄硫基2氰基苯甲酸乙酯3a3e的合成其合成路线如图2所示。1a:在500mL反应瓶中加入43.4g(0.2mol)3,3_二甲硫基_2_氰基丙烯酸乙酯,40mL四氢呋喃和100mL无水乙醇,搅拌下冷却到-3℃,滴加11.78g(85%,0.2mol)水合肼的乙醇溶液40mL,滴毕,自然升至室温,反应16h,TLC跟踪反应。减压脱去溶剂,异丙醇重结晶,得白色固体35.08g(收率87.15%),m.p.137~138℃(文献值:收率89.5%,m.p.139~140℃)。1b:采用文献方法由1a用碘甲烷在碱性条件下甲基化合成,收率75.2%,m.p.182~183℃。1c:采用文献方法在二水合钨酸钠及乙酸介质中用30%过氧化氢氧化而得,收率86.2%,m.p.144~145℃。1d:以3,3_二苄硫基_2_氰基丙烯酸乙酯为原料,与1a相同的方法合成,收率68.1%,m.p.152~153℃。1e:采用文献方法合成,收率93.5%,m.p.190~191℃。1.35-环丙基-4-氨基甲基-2--1-酸亚硝酸钠的合成在装有机械搅拌的100mL四口瓶中加入5mmol5_氨基_1H_吡唑1、15mL水和3mL乙醇,水浴冷却下滴加1g浓盐酸(36%),溶液由混浊变澄清。冰浴冷却至0℃以下,搅拌10min,滴加1.00g(5mmol)35%的亚硝酸钠水溶液,10min滴加完毕。继续在0℃以下反应1h,得到重氮中间产物2。然后加入15mL乙醇,0.32g(5mmol)铜粉,搅拌10min,迅速升温回流,反应2h。减压蒸去乙醇,残余物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取,合并有机层。有机层再依次用10%的碳酸氢钠水溶液和水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。乙酸乙酯和石油醚重结晶,得到产物3。1.3.2紫外辐射法产物的结构均经1HNMR和元素分析确证,部分化合物经红外光谱确证。2结果与讨论2.1结构性能化合物的结构均经1HNMR和元素分析确证,C、H、N误差均在±3‰范围内。2.2铜粉的加入对重氮化合物产率的影响重氮化合物或重氮盐的许多取代反应,例如进行氯或氰基的取代反应时,一般使用的试剂均为氯化亚铜、氰化亚铜等,这意味着在重氮化的取代反应过程中铜或铜离子应该有着不容忽视的作用,因此,笔者考虑将铜粉加入反应中,以考察是否可进行反应,实验发现:(1)在反应体系中加入催化量的铜粉时,几乎看不出有反应进行;(2)将铜粉的量增加到重氮盐用量的0.5倍时,反应现象明显,随着铜粉的溶解,反应液逐渐变绿,溶液中有气体产生,TLC跟踪反应,目标产物的含量明显增加。在反应结束后,用氨水慢慢中和反应体系,绿色澄清反应液中逐渐产生兰色氢氧化铜沉淀,随着氨水的继续加入,沉淀溶解,形成明亮的蓝色铜氨络离子的水溶液;(3)加入与重氮盐等摩尔量的铜粉,铜粉完全溶解,目的产物的产率增加到90%以上;(4)将铜粉的量增加到重氮化合物用量的2倍时,反应产率与第三种情况一致,但在反应体系中仍然存在铜粉,过滤出未反应的铜粉,经过干燥,质量为加入铜粉量的一半。从铜粉的使用量中可以明显看出,在反应中需要等摩尔的铜,铜粉并非作为催化剂,而是作为还原剂直接参与了反应,最终形成了Cu2+。2.2.2反应系统的ph值2.2.3溶剂的影响2.3铜粉法与紫外法的比较在实验过程中,对每个化合物都采用铜粉法与紫外照射的方法进行了对比合成,产物收率见表2。3从铜粉存在时药物的应用通过对同一个反应用两种方法对比进行反应,可以明显地发现当铜参与反应时,反应大大改进:(1)反应时间大大缩短。在通常情况下反应要过夜,而有铜粉存在时一般只需要2~5h;(2)反应条件易于操作。在无铜条件下,一般是在紫外光的光照下进行反应,而直接、长时间接触紫外光会对人体造成很大的伤害。在有铜粉存在的反应中,一般只需要乙醇和水的反应体系回流;(3)产物收率大大提高。在有铜粉存在时,收率一般在90%以上,有的基本可以定量反应,从而也间接克服了重氮化合物反应副产物多的问题,产物易于分离提纯。1.3.1亚硝酸钠的制备在装有搅拌器的100mL四口瓶中加入1.00g(5mmol)5_氨基_3_甲硫基_4_乙氧羰基_1H_吡唑、15mL水和3mL乙醇,水浴冷却下滴加1g浓盐酸(36%),溶液由混浊变澄清。冰浴冷却至0℃以下,搅拌10min,滴加1.97g(10mmol)35%的亚硝酸钠水溶液,15min滴加完毕。继续在0℃以下反应1h,过滤,冰水洗涤。将所得的重氮化合物固体加入另一反应瓶中,加入30mL异丙醇,紫外光照下反应过夜,减压蒸去异丙醇,残余物用乙酸乙酯(3×115mL)萃取,合并有机层。有机层用水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。以乙酸乙酯和石油醚(体积比1/3)为展开剂进行柱层析分离提纯,得到白色固体0.79g,收率81.3%。熔点95~96℃。当反应在酸性条件下进行,可以达到较高的反应产率;当反应体系为中性或碱性时,反应产率降低,副产物增加。2.2.1乙醇对重氮化合物溶解度的影响吡唑的1_位是氢时,当反应体系中酸量较少时,其重氮化反应产物为重氮内