hiv感染患者高效抗逆转录病毒治疗脑部功能改变的磁共振成像研究

hiv感染患者高效抗逆转录病毒治疗脑部功能改变的磁共振成像研究

人类免疫缺陷（hiv）感染人体后，容易损伤中枢神经系统（cns），导致各种疾病，包括嗜水性病毒、嗜水性病毒、核电站或转移性肿瘤等。随着高效抗逆转录病毒治疗(highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)的应用,HIV感染患者的生存周期得到了有效的延长,生活质量提高,但是HIV相关神经系统损伤(HIV-associatedneurocognitivedisorder,HAND)的严重程度却在逐渐增加,其中又以认知、记忆、运动等功能减弱较为常见,既往已有相关国外文献报道[2~5]。本研究通过功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)进一步探究HAART治疗对HIV感染患者脑功能区域fMRI信号的影响,旨在为HIV感染患者脑功能异常变化及HAND演变机制提供有力的工具,从而达到早期发现和治疗的目的。1数据和方法1.1hiv相关认知损伤本实验经过本院伦理委员会审批,所有受试者均签署知情同意书。HIV感染患者共60例,男52例,女8例。所有患者均为HIV阳性,右利手,无其他神经类疾病及慢性病,经HIV相关认知障碍测试无HIV相关神经认知损伤。受试者根据抗病毒治疗情况分为两组:未行HAART治疗组以及进行HAART治疗组(HAART治疗稳定2个月以上),并以正常人双手运动激活图为参照。1.2运动状态下的试验采用组块设计的单侧手运动功能试验。按照屏幕提示分别进行左侧和右侧手部固定频率抓握试验(频率1次/s)。受试者根据屏幕引导,出现手部图像则进行运动,出现休息图像则静止。每次实验包括5个组块,包括30s的任务状态和30s的静止状态交替出现。单次实验时间为309s,其中开始扫描的9s预扫时间不进行数据采集。1.3结构检查及结构特点采用Siemens3.0TTrioTim磁共振成像系统(Siemens,Erlangen,Germany),32通道头部线圈。所有受试者均行TSE序列T2WI、DWI(b=0、1000s/mm2)、3D高分辨率T1WI及fMRI序列检查。结构像采用3D磁化准备快速梯度回波T1WI序列,覆盖受试者全部颅脑区域,扫描参数:TR1900ms,TE2.52ms,TI900ms,翻转角8°,视野250mm×250mm,矩阵256×256,层厚1mm。fMRI采用GRE-EPI序列,扫描参数:TR3000ms,TE30ms,视野250mm×250mm,矩阵96×96,翻转角90°,层厚3.5mm,层数35层。1.4实验条件分析fMRI实验数据采用SPM8软件(WellcomeDepartmentofCognitiveNeurology,London,UK)进行分析,预处理步骤包括:时间校正、头动校正、空间标准化和图像平滑,高斯滤波核半高全宽(FWHM)=8mm。根据实验运动条件组块设计,采用一般线性模型(generallinearmodel,GLM)与血液动力学模型进行评估,利用所得t值图像分析HIV感染患者及治疗患者的脑功能信号差异。组内分析采用单样本t检验,阈值为P<0.05(family-wiseerrorcorrected,FWE),激活区像素阈值为10个体素,组间统计分析采用双样本t检验,阈值为P<0.001(未校正),激活区像素阈值设定为10个。2结果2.1患者性别、年龄分布经过对实验结果分析,排除头动、配合及噪声等因素的影响,符合实验要求的HIV感染组患者共45例,男40例,女5例,年龄23~63岁,平均(37.4±8.9)岁。其中,已行HAART治疗患者22例,年龄28~63岁,平均(38.9±9.2)岁;未行治疗患者23例,年龄23~58岁,平均(36.0±8.6)岁。2.2体感皮质区域内部后回中央前回mrd正常受试者进行左侧或右侧手单侧运动试验,激活区域为对侧中央前回(初级运动皮层,M1);中央后回(初级体感皮层,BA3,1and2);双侧运动前区及辅助运动皮层(图1、2)。2.3hart治疗患者左、右运动执行任务HIV感染患者进行左手运动任务,未行HAART治疗患者和已行治疗患者间差异无统计学意义。执行右手运动任务,HAART治疗患者组左侧中央前回、中央后回、辅助运动区、扣带回,右侧小脑、蚓部均出现激活(图3)。经统计学分析,未行治疗患者组在左侧颞叶、海马及左侧小脑激活程度高于已行治疗组(图4)。3hart治疗hiv感染的临床效果获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS)已成为全球关注的重大疾病,截止到2013年底,我国共报道存活AIDS患者约43万。HIV感染人体后可引起全身多种并发症,其中,CNS损害主要包括HIV亲神经所致的原发感染、CNS机会性感染、原发或转移性肿瘤等。随着HAART的应用,在HIV相关CNS并发症逐渐减少、患者生存周期延长的同时,HAND的严重程度却在逐渐增加,HAND患者容易出现记忆力下降、运动速度降低、情感淡漠、执行功能异常等表现。Tarasów等通过1H-MRS方法评估抗病毒治疗对大脑的影响,分析早期化学成分变化;Sacktor等对HIV感染患者进行神经认知测试对比分析后发现,HAART治疗后患者运动速度显著提升。本研究通过fMRI实验方法,探究行HAART治疗的AIDS患者脑功能区域功能信号的变化。HIV病毒具有嗜神经特性,易进入大脑造成中枢神经系统损伤。HIV病毒感染大脑早期,病毒间接跨过血脑屏障或脑脊液屏障进入中枢神经系统,逐步发展为HIV相关脑痴呆及脑炎,直至死亡。虽然HIV引起认知损伤的机制仍不十分明确,但是通常认为HIV感染和活化单核巨噬细胞和小胶纸细胞,在巨噬细胞中大量复制建立病毒储存库,并且通过细胞进入CNS释放病毒蛋白,表达肿瘤坏死因子和神经毒性分子,引起大脑的炎性反应,导致大脑神经元凋亡损伤。HAART治疗自上世纪九十年代推出应用于临床后,有效抑制了HIV病毒的复制,患者生存期得以延长。临床通常采用两个核苷类逆转录酶抑制剂(nucleosidereservetranscriptaseinhibitors,NR-TIs)类药物和非核苷类逆转录酶抑制剂(nonnucleosidereservetranscriptaseinhibitors,NNRTIs)药物或蛋白酶抑制剂(proteaseinhibitors,PI)类药物组合。HAART药物到达中枢神经系统,抑制免疫活化水平,其中某些药物可有效地降低脑脊液HIV-RNA的水平,抑制病毒的大量复制能够提高神经认知功能。虽然HAART药物有较好的CNS穿透性,但是不同的药物组合CNS渗透有效性(CNSpenetrationeffectiveness,CPE)也有差异。笔者在本研究中通过单侧手的运动试验任务,fMRI检测出HIV感染患者在实现右侧手部运动任务时,服用HAART治疗药物患者与未行治疗患者脑部激活区差异存在统计学意义。未进行治疗的HIV感染患者在颞极、海马及小脑区域激活高于HAART治疗患者,由此推断HAART治疗抑制了HIV感染后部分异常脑激活区,从而改善部分脑内白质区域活性。治疗患者中多为齐多夫定(Zidovudine)和其他两种药物组合,齐多夫定相较于其他NRTIs药物CPE穿透性较高,能够更有效地抑制CNS中病毒复制。HIV侵入CNS后,初期通常影响患者的运动速度、记忆功能等方面,本研究中患者通过HIV痴呆量表测试无认知损伤,HAART患者组在运动任务时表现为对侧初级运动皮层、辅助运动皮层和同侧小脑激活,与手相关运动皮层一致。异常激活的颞极和海马常与记忆、空间定位等复杂功能相关,有研究显示阿尔兹海默氏病(AD)患者海马首先出现异常信号,HIV相关认知损伤与AD疾病神经发展机制相似,未经治疗患者出现的异常可能与早期神经元丢失损伤相关,执行运动任务时,表现出颞叶区域信号异常,但HIV相关认知量表并未显示。颞叶对患者运动功能脑部区域可能采取补偿机制,以保持正常执行功能任务。因此,笔者首次通过研究证明fMRI探测到HAART治疗能够降低异常脑功能区的激活,为进一步了解HIV相关神经认知损伤的发病机制及临床治