精神症药物治疗

精神分裂症的

药物治疗沈阳市精神卫生中心胡君概述精神分裂症是一种病因复杂的常见精神病抗精神病药物治疗是主要手段药物治疗水平目前仍然处于对症性/治标经验性精神分裂症阳性症状阴性症状焦虑/抑郁攻击/敌意认知缺陷StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)精神分裂症的5轴病症精神分裂症的病症变迁

〔引自Csernansky,2002〕

-6-4-20246810诊断时间(年)病症严重程度精神病性病症阴性病症认知缺陷精神分裂症的自然开展过程102030405060好功能精神病理学差年龄(年)病前期前驱期进展期稳定期

复发神经发育障碍假说遗传易患因素和母孕期或围产期损伤胚胎的新皮质形成期，神经细胞从大脑深部向皮层迁移中出现紊乱，导致心理整合功能异常随着进入青春期或成年早期，在外界不良刺激下，出现精神分裂症的病症WeinbergerDR.Lancet,1995,346(8974):552-7

精神分裂症灰质减少率ThompsonPM,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2001;98(20):11650-11655.

男孩女孩年平均减少0%-1%-2%-3%-4%-5%对照精神分裂症患者精神分裂症的转归—4个1/4之说M.Bleuler(1941)对500例15年随访的结局1/4病人痊愈，社会功能良好1/4病人少数病症残留，社会功能较好1/4病人多数病症残留，社会功能损害1/4病人恶化、衰退精神分裂症的转归Hegarty等〔1994〕对1895～1992年的320篇有关精神分裂症结局文献的荟萃分析显示，在5.18万例患者中，只有40.2%结局较好。结局较好者的年代分布1895~1925：27.6%1926~1958：34.9%1958~1985：48.5%Hegartyetal(1994):AmJPsychiatry151:1409精神分裂症的缓解和康复缓解(remission)精神病症的急性改善,又称临床痊愈核心病症评分轻度或更低,并且持续至少6个月康复(recovery)多方面结局〔如职业/受教育功能、人际关系、独立生活能力〕的持续性改善AndreasenNC,etal.AmJPsychiatry.2005;162(3):441-9KaneJM,etal.JClinPsychiatry2003;64(suppl12):1-100…对于全部8个病症工程P1妄想P2概念紊乱P3幻觉行为G9不寻常思维内容G5装相和作态N1情感迟钝N4社交退缩N6交谈缺乏自发性和流畅性

精神分裂症的缓解标准患者到达严重程度标准…无很轻轻度中度偏重重度极重度1234567…PANSS评分标准中的

轻度或更轻

时间标准：至少6个月抗精神病药的

分类和机制30s40s50s60s 70s80s90s00s

ECT氯丙嗪氟哌啶醇氟奋乃静硫利达嗪奋乃静典型抗精神病药阿立哌唑非典型抗精神病药氯氮平利培酮奥氮平奎硫平抗精神病药的开发抗精神病药：化学结构分类吩噻嗪类氯丙嗪、硫利达嗪、奋乃静等硫杂蒽类氯丙噻吨(泰尔登)等丁酰苯类氟哌啶醇、五氟利多等苯甲酰胺类舒必利等二苯二氮卓类氯氮平等其他利培酮等抗精神病药：按效价的分类低效价类：临床应用的剂量高，镇静作用强(舒必利例外),对心血管和肝脏的毒性较强，而锥体外系反响较弱。如氯丙嗪、硫利达嗪、氯丙噻吨、氯氮平和舒必利等高效价类：临床应用的剂量低，镇静作用弱，对心血管和肝脏的毒性较小，而锥体外系反响较强。如氟哌啶醇、奋乃静、三氟拉嗪、氟奋乃静等精神分裂症的多巴胺功能亢进假说依据：促进多巴胺释放的苯丙胺等的致精神病作用阻断多巴胺的药物对精神分裂症有治疗作用典型药的临床疗效与阻断D2受体的效价成正比反证：典型药对精神分裂症的阴性病症不如阳性病症有效氯氮平疗效好，但对D2受体阻断作用小多巴胺假说的修正原发性前额叶DA功能降低——引起阴性病症继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进

——引起阳性病症典型抗精神病药——D2受体阻断作用典型抗精神病药又称多巴胺受体阻滞剂主要阻滞D2、M1、H1和1受体多巴胺通路多巴胺通路与典型抗精神病药黑质纹状体通路——EPS中脑边缘通路——抗精神病作用中脑皮质通路——复杂的作用(阴性病症)结节漏斗通路——催乳素分泌多巴胺通路与典型抗精神病药典型抗精神病药的药理作用典型抗精神病药与TCA均具有H1、M1和1

受体阻断作用。如果合用可以加重口干、便秘、视物模糊、头晕、思睡、低血压、体重增加等精神分裂症的5-HT假说1954年提出：致幻剂LSD等是5-HT2受体冲动剂，导致幻觉1988年修正为：5-HT功能亢进与精神分裂症的阴性及缺损病症有关5-HT2A受体5-HT2A是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作用位点阴性病症与5-HT2A功能亢进可能有关阻滞5-HT2A可以减少EPS致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑5-HT与DA的相互作用

5-HT抑制DA释放利培酮——5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA)阻滞前额叶皮质5-HT2A可以增加DA释放，改善阴性病症阻滞基底节5-HT2A可以增加DA释放，减少EPS中脑边缘DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消该部位的DA受体阻滞抗精神病药的神经解剖根底氯氮平——多受体阻断作用抗精神病药受体结合抑制常数Ki(nmol)药品 D1 D2 5HT2A M1

1

H1

日量mg/d氟哌啶醇251 78 1475 46 3630 6-20利培酮 75 3 0.6 >10000 2 155 2-6奥氮平 31 11 4 1.9 19 7 5-20氯氮平 85 125 12 1.9 7 6 200-600奎硫平 455 160 220 120 7 11 50-750齐哌西酮 330 9.7 0.31 >5000 12 5.3 >60PET研究——受体占有率

典型药氯氮平利培酮D25HT270-90%0-%30-60%85-90%50%60%Kasperetal200026266473737588020406080100D2

受体占有率(%)n=4n=3n=5n=12n=6n=6n=6氯氮平475mg思瑞康600mg利培酮3mg佐替平225mg奥氮平18mg利培酮8mg氟哌啶醇13mgEPS抗精神病药纹状体D2

受体的占有率抗精神病药剂量与受体结合率的关系D2受体的阻滞到达70%起治疗作用到达80-90%那么出现EPS氟哌啶醇单次剂量5mg时，D2受体的阻滞可到达70%，故目前推荐的氟哌啶醇治疗剂量为6-10mg/d抗精神病药的受体阻断作用抗精神病药的药理作用分类典型抗精神病药物又称传统抗精神病药物，或称多巴胺受体阻滞剂其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体治疗中可产生锥体外系副反响和催乳素水平升高代表药为吩噻嗪类和丁酰苯类药物等抗精神病药的药理作用分类非典型抗精神病药物又称非传统抗精神病药物，或称SDAs其主要药理作用多受体阻断作用(SDA+NLP)，代表药氯氮平5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA)，代表药利培酮治疗剂量不产生或很少产生锥体外系病症和催乳素水平升高多巴胺受体局部冲动的原理完全冲动剂(多巴胺)拮抗剂(氟哌啶醇)局部冲动剂(阿立哌唑)受体完全激活无受体活性局部受体活性多巴胺受体局部冲动剂

阳性病症、EPS和催乳素EPS↓高催乳素血症↓

改善阳性病症多巴胺信号稳定多巴胺受体局部冲动剂

阴性病症改善阴性病症多巴胺信号稳定第一代(传统)抗精神病药，或多巴胺受体阻断剂低效价/氯丙嗪，中效价/奋乃静，高效价/氟哌啶醇第二代(非传统)抗精神病药〔或SDAs〕5-羟色胺-多巴胺拮抗药(SDAs):利培酮,齐哌西酮多受体作用药〔MARTAs):氯氮平,奥氮平,奎硫平,佐替平选择性D2/D3受体拮抗药:氨磺必利(amisulpiride)多巴胺受体局部冲动剂:阿立哌唑(aripiprazole)抗精神病药分类的新概念分类和机制小结抗精神病药的分类传统的化学结构和效价分类典型/非典型和第一代/第二代分类抗精神病药的机制多巴胺D2受体阻断作用5-HT2A-D2受体阻断作用多受体阻断作用多巴胺受体局部冲动作用未来药物的开发立足于改善阴性病症和认知功能精神分裂症的

抗精神病药治疗沈阳市精神卫生中心胡君精神分裂症药物治疗原那么早发现、早诊断、早治疗，降低未治率足量足程，提高治疗依从性尽量单一用药，提高用药平安性以促进患者回归社会为治疗最终目标治疗时间〔周〕累积治疗有效率〔%〕100908070605040302010004812162024283236404448525660病症的病期10周24周1年2年既往病期与缓解时间J.A.Lieberman.患者的治疗依从性口服维持治疗患者高达70%依从性差长效注射治疗患者仍有10-15%依从性差不遵医嘱的有关因素生活境况和社会支持病症及药物副反响治疗方法及医患关系医生在治疗中存在的问题追求疗效、无视不良反响追求疗效、无视耐受性频繁换药或重叠给药治疗的失败诊断是否正确病症是否是药物的不良反响治疗剂量和时间是否充分合用药物的药代和药效相互作用是否遵从医嘱治疗失败的对策对不遵医嘱的病人使用液体制剂或长效制剂、隐藏方式或强制方式给药药物浓度监测〔有条件的地方〕了解依从性、浓度个体差异及药物相互作用神经系统副作用是不依从和复发的主要原因提高用药水平或使用非经典药物排除治疗失败的上述因素后换不同类药物或加用辅助药物，超大剂量无资料支持药物选择取决于既往是否有效或副作用差异既往患者及家族成员用药史(依从性、疗效、不良反响)患者本人对某个药物的偏爱患者和医生最渴望防止的副作用国外推荐选用新一代药物，尤其是首发患者没有证据说明某个新药比另一个新药更有效新一代药物无效可试用氯氮平抗精神病药的选择影响抗精神病药选择的因素阴性和认知病症可选SDA，难治患者可选氯氮平依从差或复发风险高可选长效制剂因服药所致心境不良或缺乏快感而对该药不依从EPS或TD可选氯氮平、奎硫平和其他SDAs催乳素升高可选除利培酮外的SDA体重增加、糖尿病、镇静副作用可选齐拉西酮或阿立哌唑孕期可选氟哌啶醇，支持其平安的资料最多KaneJM&MarderSR.Comprehensivetextbookofpsychiatry,8th.2005:1469氯氮平的应用氯氮平比其他抗精神病药更有效，国内使用频度占第一(39.2%)，但平安性问题突出至少2种非典型药物无效时换用氯氮平氯氮平也适用于伴有自杀行为的患者司天梅等.中华精神科杂志.2004,37(3):152-155KaneJM,etal.JClinPsychiatry2003;64(suppl12):1-100氯氮平与分裂症自杀分裂症患者约50%企图自杀分裂症患者约10%自杀身亡氯氮平可以减少分裂症患者的自杀行为氯氮平治疗0.5-7年，无自杀率从53%增至88%氯氮平与奥氮平相比显著减少自杀行为

(风险比0.76，，P=0.03)MeltzerHY,etal.ArchGenPsychiatry2003;60:82–91十种第二代抗精神病药物的疗效-0.30-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.600.70氯氮平氨磺必利利培酮奥氮平左替平舍吲哚阿立哌唑喹硫平齐拉西酮瑞莫必利疗效(d)p=2x10-8p=3x10-7p=2x10-12p=3x10-9p=0.03p=NSp=NSp=NSp=NSp=0.08传统药物DavisJM,etal.ArchGenPsychiatry.

2003;60:553-564效应值大于0.2的第二代药物DavisJM,ChenN,GlickID.ArchGenPsychiatry.2003;60(6):553-564

效应值不到0.2的的第二代药物DavisJM,ChenN,GlickID.ArchGenPsychiatry.2003;60(6):553-564

三组第二代抗精神病药氟哌啶醇分类剂量的效应值

〔左:12mg;右:>12mg〕**效应大小正值提示第二代药物疗效更好DavisJM,ChenN,GlickID.ArchGenPsychiatry.2003;60(6):553-564

慢性精神分裂症患者抗精神病药的效果

(CATIE)NIMH资助的大型研究，没有药厂资助的偏倚多中心、随机、双盲、对照研究奋乃静、奥氮平、奎硫平、利培酮、齐拉西酮6组美国57个中心，1493名患者随访至少18个月，历时4年主要比较指标因缺乏疗效、无法耐受或其他原因所致治疗中止率和中止时间LiebermanJA,etal.NEnglJMed2005;353:1209-23CATIE的治疗剂量剂量范围(mg/d)平均剂量(mg/d)最大剂量患者率奋乃静8-3220.840%奥氮平7.5-3020.140%奎硫平200-80054344%利培酮1.5-6.03.940%齐拉西酮40-16011248%LiebermanJA,etal.NEnglJMed2005;353:1209-23CATIE的治疗中止率完成18月随访前，总共74%(1061/1432)患者中止治疗LiebermanJA,etal.NEnglJMed2005;353:1209-23所有原因的治疗中止时间比较

COX回归分析：风险比奥氮平N=330奎硫平N=329利培酮N=333奋乃静N=257齐拉西酮N=183奥氮平0.63P<0.0010.75P=0.0020.78P=0.0210.76P=0.028奎硫平1.19P=0.061.14P=0.211.01P=0.94利培酮1.00P=0.990.89P=0.36奋乃静0.90P=0.43LiebermanJA,etal.NEnglJMed2005;353:1209-23组间两两比较的显著性标准α=0.013(df=4)或0.017(df=3)因副作用中止治疗率比较LiebermanJA,etal.NEnglJMed2005;353:1209-23无法耐受副作用合计,P=0.04;体重增加或糖脂代谢异常,P<0.001;EPS,P=0.002CATIE的结论多数患者〔74%〕因缺乏疗效、无法耐受副作用或其他原因中止治疗奋乃静的治疗效果与奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮没有差异，但EPS较多奥氮平因缺乏疗效的中止率低，但体重增加和糖脂代谢异常较多LiebermanJA,etal.NEnglJMed2005;353:1209-23抗精神病药的疗程急性期：急性治疗，2周内达有效剂量,直到病症

控制,一般至少4-8周恢复期：稳固治疗，继续应用有效剂量至少6月稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂量低停药：少数患者，缓慢逐渐减量，直至停用抗精神病药：急性治疗控制病症一般至少需要4-8周急性期最大剂量不一定是最正确有效剂量在足量情况下，最短的治疗观察需4-6周如果疗效不佳，换用不同化学结构的药物初次使用出现的不良反响与将来疗效差及依从性差有关不良体验包括：快感缺失、过度镇静、急性肌张力障碍早期出现严重不良反响时，缺乏4周可换药抗精神病药：稳固治疗稳固治疗(继续治疗)用于急性病症控制后恢复期采用原有效剂量继续治疗复发多在急性期治疗后的6个月左右,稳固治疗时间应尽量跨过这一阶段以往资料多提出6-8周或1-2月APA(1997,2004)治疗指南至少6个月国内治疗指南建议至少3-6个月复发顶峰有关6个月随访的荟萃分析说明药物维持治疗者20%复发抚慰剂维持治疗者50%4-6月内复发药物维持6个月可以减少复发2.5-5倍DavisJM.JClinPsychiatry1985;11:18氯氮平维持治疗的1年复发情况王传跃等,中华精神科杂志,2001,34:1381年的复发率32.4%(33/102)全国19个中心的随机、对照、前瞻性研究生存分析设计，随访时间至少1年终期分析，共443例A组：稳固治疗1月，151例，脱落24例，复发35例B组：稳固治疗6月，143例，脱落29例，复发24例C组：持续足量治疗，149例，脱落37例，复发10例利培酮不同稳固时间对复发的影响王传跃等，待发表终点复发率的卡方检验

〔Kaplan-Meier复发风险估计值〕三组比较：组间比较：2=15.42,P<0.0001A-B,2=1.87,P=0.1711A-C,2=15.95,P<0.0001B-C,2=7.19,P=0.0073王传跃等，待发表Kaplan-Meier生存分析Log-Rank检验三组比较：2=15.97，P=0.0003组间比较：A-B,2=1.61,P=0.2047A-C,2=16.20,P<0.0001B-C,2=8.04,P=0.0046复发风险Cox回归分析：A-C风险比3.85倍2=16.20,P=0.0002B-C风险比2.76倍2=8.04,P=0.0071王传跃等，待发表抗精神病药：维持治疗维持治疗用于疾病稳定期，也可包括恢复期维持剂量通常比有效剂量低精神分裂症的5年内复发率在75%以上维持治疗时间尚无公认标准JohnKane主张：(2001)首发病人5年，复发病人终身

(2005)分裂症患者应无限期治疗Csernansky介绍，(2002)分裂症患者应终身治疗首发精神分裂症的复发风险RobinsonD,etal.ArchGenPsychiatry1999;56:241-247

104例首发患者5年的1次累积复发率为81.9%，2次为78.0%中断抗精神病药物治疗使复发风险增加近5倍(风险比为4.89)累积复发率(%)16.253.763.174.781.90204060801001年2年3年4年5年治疗的选择给患者中断病情缓解后停药的随访76%未权重的平均值100%12月6月16Wistedt198180%18月1-4年60Johnson198162%18月3-5年30Cheung198194%24月2年32Dencker等198053%6月1-2年23Johnson197665%12月2-3年41Hegarty等1976复发率停药随访时间缓解时间例数研究KinonBJ.JClinPsychiatry1998;59(suppl19):18药物维持治疗的剂量维持剂量通常比有效剂量低传统药物的维持剂量可逐渐减至有效剂量的1/2及以上〔最低有效剂量〕新一代药物〔除氯氮平外〕通常采用有效剂量或略低剂量维持〔最高耐受剂量〕美国分裂症结局研究组(PORT)建议维持剂量一般不低于300mg氯丙嗪及其等效剂量维持剂量与复发KaneJ,etal.SchizRes1993;9:239共识调查推荐的剂量〔mg/d〕KaneJM,etal.JClinPsychiatry2003;64(suppl12):1-100药物首发患者复发患者急性治疗维持治疗急性治疗维持治疗阿立哌唑10-2010-2015-3015-20氯氮平300-500250-500400-600300-550奥氮平10-2010-2015-2512.5-22.5利培酮2.5-5.02.0-4.54.0-6.53.5-5.5奎硫平350-700300-600500-800400-750氯丙嗪200-650150-600400-800250-750氟哌啶醇3.0-13.51.5-10.57.0-18.56.0-13.5奋乃静8-386-3616-4812-42新一代药物与复发比传统药物及其长效制剂有更好的预防复发作用副作用少、服药方便、依从性好氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、诱发糖尿病利培酮有EPS和催乳素升高新一代药物目前无长效制剂利培酮长效制剂即将上市稳定期患者的利培酮预防复发复发时间的中位数复发率

利培酮364天25.4%

氟哌啶醇238天39.9%P=.00210090807060504030201000100200300400500600700800未复发概率研究时间利培酮(n=177)氟哌啶醇(n=188)CscernanskyJetal.NewEngJMed,2002;346(1)稳固和维持治疗观念的开展急性期后更长时间的稳固治疗对多数患者是必要的，有可能大大降低复发率采用急性期最正确有效剂量1-2月至少6个月至少1年？稳定期患者的维持治疗有可能提高缓解率，促进功能康复维持剂量通常比有效剂量低，应剂量充分多数患者需要无限期或终身治疗难治性精神分裂症的药物治疗原有抗精神病药、原有剂量的延长治疗现用抗精神病药的剂量增加经典抗精神病药内不同化学结构药物间的换用，如丁酰苯类换用吩噻嗪类在原抗精神病药根底上加用辅助药物，如碳酸锂、卡马西平、丙戊酸、苯二氮卓类等换用第二代抗精神病药，如氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐哌西酮等不同抗精神病药的合用没有证据说明联用比单用一种等效剂量药物的疗效更好可能的联用如下氯氮平+舒必利氯氮平+利培酮氯氮平+氯丙嗪氯丙嗪等+三氟拉嗪急性期合用氟哌啶醇等肌注短效+长效抗精神病药的平安性没有平安的药物只有平安的医生药物平安性的意义药物需要平安有效应用首先是保证平安其次是权衡利弊最后是追求有效副作用的差异是药物选择的主要依据第一和第二代抗精神病药的副作用第一代抗精神病药运动障碍(EPS/TD)快感缺乏镇静中度体重增加体温调节障碍高催乳素血症体位性低血压晒斑QT间期延长,致命性心律失常风险(硫利达嗪)第二代抗精神病药体重增加(奥氮平、氯氮平)糖尿病高胆固醇血症镇静中度运动障碍(EPS/TD)低血压高催乳素血症(利培酮)癫痫发作(氯氮平)夜间流涎(氯氮平)粒细胞缺乏(氯氮平)心肌炎(氯氮平)晶体混浊(氯氮平)FreedmanR.NEnglJMed,2003,349(18):1738-49抗精神病药开发所关注的平安性运动障碍〔EPS/TD〕和催乳素水平升高QT/QTc间期延长体重增加和糖尿病〔代谢综合征〕帕金森症和静坐不能帕金森症和静坐不能损害患者生活质量，并且直接或通过降低依从性导致复发帕金森症的出现与剂量相关70%D2受体占据率产生疗效≥80%D2受体占据率产生帕金森症静坐不能也与高剂量、高浓度有关选择较低剂量可以减轻副作用、增强疗效成人患者TD发生率

典型和非典型药物的比较传统药物每年5.3%10年后60%新型药物每年0.5%10年后5%传统药物的剂量过高?GeddesJ,etal.BMJ.2000;321:1371-6

非典型药与≤12mg氟哌啶醇或等效量的传统药的疗效相似非典型药较少EPS,但总的耐受性与传统药相似传统药仍应作为首选治疗药物基线校正.Dataonfile,PfizerInc.第二代抗精神病药平均QTc间期变化403020100-10氟哌啶醇齐拉西酮奎硫平利培酮奥氮平硫利达嗪

15mg/d160mg/d750mg/d6-8mg/d20mg/d300mg/d

(n=27)(n=31)(n=27)(n=25)(n=24)(n=30)(95%CI)平均QTc间期的变化(ms)平均变化95%CI在没有代谢抑制剂并且达稳态的Cmax时正常与延长的QTc标准

单位：毫秒〔ms〕男性女性正常值<430<450临界值431～450451～470延长值>450>470张凤琴等.中国新药杂志.2004,13(3):193-197抗精神病药与QT/QTc间期延长QT/QTc间期延长是可能危及生命的副作用异常标准为QT/QTc间期延长到达男430毫秒、女450毫秒QT/QTc间期延长在原根底上增加60毫秒是否严重QT/QTc间期延长是新药准入的关卡精神科医生需养成关注QT/QTc间期的临床习惯FDA于2005年4月11日公告，要求企业对7种非典型抗精神病药的说明书，添加黑框警告和修改，即“不得用于老年痴呆症的行为异常综合征〞根据17个RCT、三类、4种药的临床研究与分析，发现与抚慰剂相比，上述药物可使死亡率增加1.6~1.7倍，主要是心脏病(心力衰竭与猝死)以及肺部感染FDA仅批准用于精神分裂症和和躁狂发作七种药物是阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、齐拉西酮以及双相作用药SymbyaxFDA,2005-4-11第二代抗精神病药与心脏毒性老