前列腺癌早期诊断课件

前列腺癌早期诊断相关问题前列腺癌早期诊断相关问题前列腺癌的早期诊断指南推荐意见2014中国泌尿外科疾病诊断治疗指南前列腺癌的早期诊断指南推荐意见2014中国泌尿外科疾病诊断一、生物标志物的应用

影响医疗决策发现/筛查预后：特定临床治疗获益的概率预测：特定治疗的疗效作为临床治疗结果的替代终点一、生物标志物的应用

影响医疗决策发现/筛查PSA筛查导致了过度诊断和过度治疗？NewYorkTimes,8-9October2011美国一个政府卫生事务委员会已决定，健康男性不应接受血P.S.A.检测筛查前列腺癌，因为这种检测总的来说不能挽救生命，且经常导致更多造成很多男性不必要的疼痛、性功能障碍和尿失禁的检查和治疗。“此检测不能区分出会与不会危及男性生命的肿瘤之间的区别”PSA筛查导致了过度诊断和过度治疗？NewYorkTimChouR,CroswellJM,DanaT,BougatsosC,etal.Screeningforprostatecancer:areviewoftheevidencefortheU.S.PreventiveServicesTaskForce[J].AnnInternMed.2011Dec6;155(11):762-71.PSA不一定降低死亡率假阳性率高（12-13%）活检阴性率高（76%）早期诊断无明显意义早期治疗带来的尿失禁、围手术期死亡等常规PSA检查没有必要!反方总结：ChouR,CroswellJM,DanaT,B美国最近20年前列腺癌死亡率下降了50%。早期治疗可能治愈。暂无更加特异的肿瘤标志物。预期寿命大于10-15岁的健康男性应可以选择检测PSA正方总结:美国最近20年前列腺癌死亡率下降了50%。预期寿命大于10-TheUnitedStatesPreventativeServicesTaskForce(USPSTF).ScreeningforProstateCancer.2012,MAY.旁观者:2014EAU指南推荐意见TheUnitedStatesPreventativePSA衍生物检测仅略微改善了准确性PSAD：PSA密度；PSA-TZ：PSA移行带；cPSA：结合PSA；c/tPSA:结合/总PSA比率；f/tPSA：游离/总PSA比率；tPSA：总PSAEPCD研究N=750Djavanetal.Urology2002;60(4suppl):4-9.PSA衍生物检测仅略微改善了准确性PSAD：PSA密度；PSPSA速率不能改善预测的准确性！N=5722;中位随访16年PSAD：PSA密度；PSA-TZ：PSA移行带；cPSA：结合PSA；c/tPSA结合/总PSA比率；f/tPSA：游离/总PSA比率；tPSA：总PSAUlmert.JClinONcol2008;26:835-841.PSA速率不能改善预测的准确性！N=5722;中位随访16标志物组合可改善诊断的准确性*p<0.01;N=2914;PSA3ng/ml;AU活检BM：基本模型；DRE：直肠指检；fPSA：游离PSA；Hk2：人激肽释放酶2Vickers.JClinOncol2010;28:2493.标志物组合可改善诊断的准确性*p<0.01;N=2914;BJUInt.2013Oct;112(6):717-28.proPSABJUInt.2013Oct;112(6):717-2前列腺健康指数(ProstateHealthIndex,PHI)PHI是一个结合了总PSA、游离PSA和proPSA的数学公式。PHI用以下公式计算:([-2]proPSA/游离PSA)×√PSA前列腺健康指数(ProstateHealthIndex,在2011年，Catalona及其同事发表了有关前列腺癌的一项大型多中心PHI试验结果，参与研究的892名男性总PSA水平在2-10ng/ml之间、直肠指检（DRE）结果正常并接受前列腺活检具有阴性和阳性活检结果的男性平均PHI分数分别是34和49。与PSA或游离PSA百分比(%fPSA)比较，灵敏度设定在80%-95%时，PHI用于活检区别前列腺癌具有更高特异性。在2011年，Catalona及其同事发表了有关前列腺癌的一Lazzeri及其同事们对来自五个中心接受了前列腺活检、PSA在2-10ng/ml之间或DRE结果可疑的646名欧洲男性进行研究与总PSA和游离PSA比较，使用p2PSA或PHI可显著改善活检结果的预测在灵敏度为90%时使用%p2PSA或PHI将使不必要的活检量减少15%以上因此PHI会漏检最少的晚期肿瘤。Lazzeri及其同事们对来自五个中心接受了前列腺活检、PSPHI与其他生物标志物的比较。Scattoni及其同事们报道了接受初始或重复活检的欧洲男性的PHI和PCA3比较。总的来说，PHI具有比PCA3(0.59)或%fPSA(0.60)更高的AUC(0.70)。另一系列在意大利接受首次活检的300名患者，PHI的AUC是0.77，优于PCA3的AUC（0.73）和游离PSA的AUC（0.62）。Stephan及其同事们也对接受初始或重复前列腺活检的246名男性比较了PHI与PCA3和尿TMPRSS2:ERG试验。PHI和PCA3具有统计学上类似的AUC。PHI与其他生物标志物的比较。当前正在探索的前列腺癌生物标志物基于血液检测的标志物Hk2*+uPA与uPAR+TGF-β1+IL-6与IL-6R*+内皮因子+组合*+细胞标志物Ki67+p53、p63+AMACAR+AR+DNA甲基化+热休克蛋白+CTC+尿液标志物PCA3*+TMPRSS2-ERG融合基因*+GOLPH2转录表达水平*+SPINK1*+*诊断;+预后/预防Shariat,etal.ActaOncol2011;50(suppl1):61-75.Bjartell,etal.ActaOncol2011;50(suppl1):76-84.Roobol,etal.ActaOncol2011;50(suppl1):85-89.当前正在探索的前列腺癌生物标志物基于血液检测的标志物细胞标志生物标志物的发展阶段Bensalah.ProstCancerProstDis2008;11:112.Shariat,etal.ActaOncol2011;50(suppl1):61-75.生物标志物的发展阶段Bensalah.ProstCancPCA3DD3基因非编码RNA只在前列腺中表达1良性vs恶性前列腺癌的mRNA表达中位升高34-66倍2,31.BussemakersM,etal.CancerRes1999;59:5975-5959.2.DeKokJ,etal.CancerRes2002;62:2695-2698.3.HesselsD,etal.EurUrol2003;44:8-15.适用于发现少量脱落进入体液的PCa细胞PCA3DD3基因非编码RNA1.Bussemakers1-特异性NAS：核酸特异性NAS扩增的PCA3DD3mRNA*TinzlM,etal.EurUrol2004;46:182-186.1-特异性NAS：核酸特异性NAS扩增的PCA3DD3mR再次活检时PCA3*vs.游离PSA***PROGENSATM,基因探针;**463例男性;FPSA：游离PSAHaeseA,etal.EurUrol2008;54:1081-1088.再次活检时PCA3*vs.游离PSA***PROGENSPCA3评分与前列腺的体积无关前列腺体积(mL)前列腺体积(mL)平均PSA(ng/ml)平均PCA3评分血清总PSA取决于前列腺的体积PCA3评分与前列腺的体积无关HaeseA,etal.EurUrol2008;54:1081-1088.PCA3评分与前列腺的体积无关前列腺体积(mL)前列腺体积(PCA3评分与临床分期、Gleason评分和

‘有意义’vs.‘惰性’相关HaeseA,etal.EurUrol2008;54:1081-1088.PCA3评分与临床分期、Gleason评分和

‘有意义’v预测安慰剂组的再次活检结果：REDUCE研究多因素模型(PCA3、PSA、fPSA、前列腺体积、家族史)血清PSA真阳性率(敏感性)假阳性率(1-特异性)fPSA：游离PSAAubinS,etal.JUrol2010;184:1947-1952.预测安慰剂组的再次活检结果：REDUCE研究多因素模型血清P经筛查男性中的PCA3：ERSPCERSPC：欧洲前列腺癌随机筛查研究RoobolM,etal.EurUrol2010;58:475-481.经筛查男性中的PCA3：ERSPCERSPC：欧洲前列腺癌随PCA3在监测项目中预测疾病进展TosoianJJ,etal.JUrol2010;183:534-538.PCA3在监测项目中预测疾病进展TosoianJJ,etTMPRSS2:ERG融合基因TMPRSS2与ETS基因融合是PCa组织中最普遍的基因突变。RubinMA

etal.LabInvest,2006尿液检测早期诊断，无创。特异性87％，一定程度上可以提高早期诊断前列腺癌的准确性。Salamissetal,Urologiconcology：SeminarsandOriginalivestigations，2013.TMPRSS2:ERG融合基因TMPRSS2与ETS基因融合TGF-β1与IL-6TGF-β1是一种生长因子，已证实可促进：PCa模型中的细胞生长PCa患者中的肿瘤进展和转移IL-6是一种对免疫和造血机制具有不同作用的细胞因子血清IL-6水平升高与转移和激素难治性疾病有关IL-6能够预测PCa患者的疾病进展和生存期IL：白介素；TGF：转化生长因子Shariat,etal.ActaOncol2011;50(suppl1):61-75.TGF-β1与IL-6TGF-β1是一种生长因子，已证实可促TGF-β1与IL-6对RP后复发的作用Shariat,etal.JClinOncol2008;26:1526-1531.TGF-β1与IL-6对RP后复发的作用Shariat,e包含TGF-β1与IL-6可改善预后模型的预测价值观察到的无BCR生存率观察到的无BCR生存率包括TGF-β1与IL-6仅临床无BCR生存的预测概率无BCR生存的预测概率理想预测理想预测Shariat,etal.JClinOncol2008;26:1526-1531.包含TGF-β1与IL-6可改善预后模型的预测价值观察到的无循环肿瘤细胞（CTC）转移的过程可能涉及浸润性癌细胞循环扩散的阶段从全血中对CTC进行计数已被证实是预测包括前列腺癌在内的很多肿瘤类型总生存期的预后因素循环肿瘤细胞（CTC）转移的过程可能涉及浸润性癌细胞循环扩散CTC数量是独立的生存预后因子CTC：循环肿瘤细胞；OS：总生存期CTC显示为连续变量CTC抽取时间开始的OS基于基线CTC计数的中位生存期生存概率中位生存时间CTC抽取开始后时间(月)Danila.ClinCancerRes2007;13:7053-7058.CTC数量是独立的生存预后因子CTC：循环肿瘤细胞；OS：总CTC计数下降(>5个至<5个)与OS改善相关%生存概率生存期所有抽血检测均<5个CTC早期抽血检测≤5个CTCvs.末次抽血检测≥5个CTC所有抽血检测均≥5个CTC≥5个BLCTCvs.末次抽血检测<5个CTC基线抽血后时间(月)21.3个月6.8个月deBono.ClinCancerRes2008;14:6302.CTC计数下降(>5个至<5个)与OS改善相关%生存概率生存“发人深省”的结论……PSA仍是现有最好的诊断/预后生物标志物，但对于早期诊断，需开展更有针对性的使用。出现了新的生物标志物/组合，但由于复杂性/成本，主要用于特定的预测替代目的。“发人深省”的结论……PSA仍是现有最好的诊断/预后生物标志二、影像技术超声技术：包括三维超声及超声增强技术、弹性成像技术CT、MRI与B超的图像融合技术二、影像技术超声技术：包括三维超声及超声增强技术、弹性成像技超声技术经直肠超声（TRUS）早期诊断价值：外周带的低回声结节（典型征像）。引导价值：穿刺活检引导。超声技术经直肠超声（TRUS）超声技术灰度扫描经直肠超声（GrayscaleTRUS）典型征像：外周带的低回声结节15-57%为恶性缺点：敏感性低，39%前列腺癌为等回声，1%为高回声。Frauscheretal.2002Shinoharaetal.1989超声技术灰度扫描经直肠超声（GrayscaleTRUS超声技术多普勒经直肠超声（Color&PowerDopplerTRUS）HalpernandStrup2000超声技术多普勒经直肠超声（Color&PowerDo三维超声(Three-dimensionalultrasound)缺点：超声信噪比低，较多斑点状噪声信号衰减，边缘显示不清优点：立体显示前列腺病灶的位置、大小便于进行体积测量穿刺活检定位三维超声(Three-dimensionalultraso超声增强即超声造影(Contrastultrasound)

左上：普通超声右上：彩超左下：超声增强右下：超声增强超声增强即超声造影(Contrastultrasound)弹性超声成像(TRES)

上图。左：普通超声，右：弹性超声下图。左：弹性超声显示右侧占位；右：病理学证实弹性超声成像(TRES)上图。左：普通超声，右：弹性超声弹性超声成像(TRES)

一篇涉及16项研究，共2278例患者的Meta分析提示：

TRES似乎可以提高前列腺的检出率。（TheTREStechniquesappearstoimprovethedetectionofprostatecancercomparedwithsystematicbiopsyandshowsagoodaccuracycomparedwithhistopathologyofRPspecimen）BJUInt.2012Nov;110(10):1414-23;discussion1423.弹性超声成像(TRES)一篇涉及16项研究，共22MRI检查结构形态：T1WI前列腺形态T2WI高信号外周带内低信号缺损区功能成像：

动态增强扫描（DCI-MRI）

弥散成像（DWI）信号增高

表观弥散成像（ADC）MR波谱分析（MRS）MRI检查结构形态：MRI检查MRI是目前诊断前列腺癌最佳的影像学检查：对于体积大于0.2cm³的局限性前列腺具有重要的诊断价值。对于中高级别的前列腺癌阳性和阴性预测值大于90%。MRI靶向穿刺与标准的12穿刺相比，可将中高级别前列腺癌诊断率提高27.7%局限性对低级别前列腺及小于5mm的肿瘤的诊断。EurUrol.2013Jan;63(1):125-40MRI检查MRI是目前诊断前列腺癌最佳的影像学检查：EurCT、MRI与B超的图像融合技术CT、MRI与B超的图像融合技术三、前列腺穿刺活检的重要性前列腺癌的发病率逐年升高前列腺穿刺活检仍然是确诊前列腺癌的唯一依据提升穿刺的准确性对诊断前列腺癌非常重要三、前列腺穿刺活检的重要性前列腺癌的发病率逐年升高前列腺穿刺活检的适应症(1)PSA升高。

PSA>10ng/mlPSA4-10ng/ml，并存DRE或TRUS可疑或阳性

PSAD（PSA密度）>0.15，游离PSA和总PSA比值（F/T）<0.16

PSA2.5-4.0ng/ml?PSA-TZ?

穿刺后随访期间，PSA水平升高20%者，或者PSA速率（PSAV）每年增加0.75ng/ml(2)直肠指检发现前列腺结节,不能除外前列腺癌(3)超声声像图或其它影像学检查发现前列腺占位病变。(4)发现转移癌,怀疑原发灶在前列腺。(5)评价非手术治疗的疗效。近距离放疗、冷冻治疗、高频超声治疗等主动监测（Activesurveillance）原先穿刺活检提示高级别PIN，不管PSA水平有无改变，都应在3年后再次穿刺活检前列腺穿刺活检的适应症(1)PSA升高。前列腺穿刺活检的禁忌症发热期高血压危象心脏病心功能失代偿期严重出血倾向疾病糖尿病血糖不稳定期前列腺穿刺活检的禁忌症发热期穿刺方式按穿刺径路：经直肠和经会阴按穿刺次数：初次和再次按穿刺针孔数：标准六孔法、五区域活检法、十孔活检法、十一孔活检法、十二孔活检法及饱和性前列腺穿刺活检按照影像定位工具：B超、CT、MRI、图像融合、计算机三维模拟按照穿刺工具：单针与多针、扇形与模板定位按照穿刺主体：人工与机器人穿刺方式按穿刺径路：经直肠和经会阴经直肠穿刺活检仍然是前列腺穿刺活检的主要方法需要灌肠清洁灌肠，术前、后抗生素，必要时止血前列腺的穿刺活检实际上就是对前列腺的抽样，提高前列腺穿刺活检的阳性率，需要增加穿刺孔的数量穿刺孔多种，五区域活检法是基本经直肠穿刺活检仍然是前列腺穿刺活检的主要方法穿刺孔的演变FGA.标准六孔法B.五区域活检法C.十孔活检法D.十一孔活检法E.十二孔活检法F.十六孔活检法G.十三孔活检法穿刺孔的演变FGA.标准六孔法经会阴穿刺活检目前国内实际运用尚少一般不需要灌肠按定位技术分：

▲扇形定位技术经典法改良法

▲模板引导的立体定向技术穿刺孔的数量较经直肠者多，具体从12到50采用相同的穿刺孔数，经会阴穿刺活检的阳性率也显著高于经直肠者经会阴穿刺活检目前国内实际运用尚少模板定位模板定位红色表示经典的六孔法，加上蓝色的孔则成为扩大的18孔法。绿色孔实际上是对上述部位的重新穿刺活检（36孔）饱和性前列腺穿刺活检（经直肠或者经会阴）红色表示经典的六孔法，加上蓝色的孔则成为扩大的18孔法。绿色计算机自动分析/三维模拟用于前列腺穿刺活检(分析判断)人工神经网络(ANN)较早运用临床，提高前列腺癌的诊断、分期及预后判断水平可以计算肿瘤各区域发生概率，指导穿刺活检虚拟前列腺穿刺，分析目标区能否被穿刺到，或者采用何种径路能够更容易穿刺到，及所需要穿刺针数支持向量机(SVM)是数理发展的新成果，有学者将其应用于前列腺癌的诊断及分期，对ANN已构成挑战计算机自动分析/三维模拟用于前列腺穿刺活检(分析判断)人工神计算机自动分析/三维模拟用于前列腺穿刺活检(自动诊断)超声：信噪比低，无法采用边缘分割与网格分割，目前发展尚不成熟，需要与其它图像融合MRI：图像分辨率高，可采用边缘分割与网格分割，目前发展成熟，对前列腺癌的诊断水平已接近熟练的放射科专家水平，有望今后达到前列腺癌诊断的完全自动化，可应用于指导穿刺活检计算机自动分析/三维模拟用于前列腺穿刺活检(自动诊断)