药物的毒代动力学医疗药品管理课件

第二章药物(yàowù)的毒代动力学1第一页，共68页。第二章1第一页，共68页。学习要求掌握：药物体内过程的环节。首关消除的定义。药物代谢动力学重要参数及意义(yìyì)（生物利用度、半衰期、表观分布容积、稳态浓度）。药物毒代动力学的实验设计与实施。熟悉：药物毒代动力学的研究目的和主要内容。药物在体内的过程（吸收、分布、代谢、排泄）及影响因素。了解：房室模型和一级与零级消除动力学的概念2第二页，共68页。学习要求2第二页，共68页。药物代谢动力学：在治疗剂量下，研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(guīlǜ)。描述药物或其代谢产物的基本药物动力学参数、特征与药效间的关系。主要用于指导临床合理和安全用药，也是药物临床前研究和临床研究重要组成部分。药物毒代动力学：在毒性试验条件下，研究大于治疗剂量的药物在毒理实验动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程及其随时间的动态变化规律，阐明药物或其代谢产物在体内的部位、数量和毒性作用间的关系。一、概念3第三页，共68页。药物代谢动力学：在治疗剂量下，研究药物的体内过程及体内药物浓第一节药物体内过程(guòchéng)与毒性毒物分子的跨膜转运FreeBound组织器官体循环吸收生物转化排泄游离型结合型代谢物4第四页，共68页。第一节药物体内过程(guòchéng)与毒性毒物分子的（一）经胃肠道吸收是药物(yàowù)和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。如安眠药、有机磷等。一、吸收（absorption）

吸收面积大(100m2)、停留时间长血流丰富，吸收转运快pH5～8，所有药物均有最佳吸收部位吸收方式：简单扩散为主主要在小肠，因为：吸收部位：5第五页，共68页。（一）经胃肠道吸收一、吸收（absorption）吸收面胃肠道各部位的吸收面积(miànjī)（m2）：直肠0.02大肠0.04-0.07胃0.1-0.2小肠1006第六页，共68页。胃肠道各部位的吸收面积(miànjī)（m2）：6第六页，影响药物经胃肠吸收的因素：⑴药物方面制剂崩解时间、固体剂型的辅料、制剂在胃肠道中的稳定性、药物的晶体形态。⑵胃肠道功能(gōngnéng)方面吸收环境的pH、胃排空时间、肠内转运时间、胃肠道的吸收表面积、胃肠的病理状态、胃肠道血流量。⑶其他方面药物在胃肠中的相互作用、肠内的食物类型、肠内菌群对药物的代谢、首关消除作用。7第七页，共68页。影响药物经胃肠吸收的因素：7第七页，共68页。2、直肠给药（perrectum）：◆过去认为，直肠内给药可避开肝脏的首关消除。◆近年发现，近50％从直肠吸收的药物(yàowù)经痔上静脉通路入肝，受首过消除效应的影响。◆另外，直肠吸收表面积小（0.02m2），肠腔液体量少，pH为8.0左右，吸收反不如口服迅速和规则。◆优点，减少了药物(yàowù)对上消化道的刺激性。8第八页，共68页。2、直肠给药（perrectum）：8第八页，共68页药物理化性质（脂溶性、解离度、分子量等）药物剂型（液体＞固体剂；水剂＞混悬剂＞油剂；散剂＞片剂、丸剂、胶囊剂；缓释、控释剂）药物的制剂工艺★首过消除(xiāochú)吸收环境影响口服药物的吸收的因素胃酸、排空stomachAcid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestiveenzymes稀释dilution内容物9第九页，共68页。药物理化性质（脂溶性、解离度、分子量等）影响口服药物胃肠道血液（二）经肺吸收气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入麻醉)、喷雾给药(喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性(dúxìnɡ)作用。呼吸道表面积30～100M2，毛细血管网的总长度约2000km。鼻咽支气管肺泡毒物10第十页，共68页。胃血（二）经肺吸收鼻支肺泡毒物10第十页，共68页。（三）经皮肤(pífū)吸收成人的体表面积约1.8平方米毒物通过皮肤吸收的途径1.单纯扩散（大部分亲脂性毒物）2.毛发区的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.经破损皮肤部位吸收影响毒物通过皮肤吸收的因素1.毒物的性质和浓度2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、种族和种属有关）11第十一页，共68页。（三）经皮肤(pífū)吸收成人的体表面积约1.8平方米经皮给药(Transdermal)◆传统认为，只有脂溶性较强，且脂/水分配系数近似于1的药物比较容易通过皮肤吸收。◆经剂改后，药物中加入促皮吸收剂（月桂酸、氮酮(azone)、二甲基亚砜等），制成贴皮剂或软膏，可使许多药物都可经皮吸收，达到局部或全身疗效。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的缓释贴皮剂。后者用于预防心绞痛发作(fāzuò)，每日只需贴皮一次。影响因素：接触面积、接触时间、皮肤的完整性以及环境的温湿度对经皮吸收有较大的影响。12第十二页，共68页。经皮给药(Transdermal)12第十二页，共68页（四）注射给药：⑴静脉注射给药(Intravenous)直接将药物注入血管，无吸收过程(guòchéng)。吸收快--显效快；吸收多--作用强⑵肌肉注射、皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)吸收方式：脂溶扩散＋滤过→吸收快而全。脂溶扩散方式滤过方式有极少数药物（地西泮、苯妥英钠、地高辛等）注射给药的吸收速度或吸收量，反而会比口服给药差。13第十三页，共68页。（四）注射给药：⑵肌肉注射、皮下注射(Intramus静脉内给药无吸收过程(guòchéng)其它给药途径按吸收速度排序：吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤不同给药途径的吸收速度和吸收量14第十四页，共68页。静脉内给药无吸收过程(guòchéng)不同给药途径的吸收速毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运(zhuǎnyùn)的过程称为分布（distribution）。二、分布distribution（一）表观分布容积distributionvolume药物总量平衡后，体内毒物总量和血浆药物浓度之比。Vd非体内生理空间，因此也叫表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution)

A：体内药物总量C：平衡时血药浓度表观分布容积越大，血浓度越低，组织分布越广泛。15第十五页，共68页。毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运(zhuǎnyùn1.药物与血浆蛋白(dànbái)结合（Proteinbinding）可逆、特异性低影响转运、无药理活性不同药物与血浆蛋白结合率不同药物与药物、药物与机体之间有竞争性（二）药物（毒物在组织中的储存/蓄积）靶器官常有蓄积现象，但部分药物靶器官以外的器官也存在蓄积现象，这些蓄积部位统称为贮存库（StorageDepot）。16第十六页，共68页。1.药物与血浆蛋白(dànbái)结合（Proteinbunbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible+100%17第十七页，共68页。unbound90mg10mgboundunbound90与血浆蛋白结合(jiéhé)率比较高的药物>95%boundThyroxine甲状腺素Warfarin华法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛尔SodiumValproate丙戊酸钠18第十八页，共68页。与血浆蛋白结合(jiéhé)率比较高的药物>95%2.药物(yàowù)在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S-转移酶药物、毒物有机酸肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属离子药物蓄积19第十九页，共68页。2.药物(yàowù)在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白药3.药物(yàowù)在脂肪组织中蓄积高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥、DDT有机氯农药脂溶性药物虽然大量贮存在脂肪中，但不显示毒效应。但贮藏量若过饱和，则药物分布于其他部位。4.药物在骨骼组织蓄积含有氟、铅等金属的化合物20第二十页，共68页。3.药物(yàowù)在脂肪组织中蓄积高脂溶性的有机化（三）体内(tǐnèi)生物膜屏障（membranebarriers)血脑屏障BloodBrainBarrier胎盘屏障Placentalbarriers血浆-脑细胞外液、脑脊液间的屏障。它们对大多数药物的通过具有真正重要屏障作用。指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。它能将母体与胎儿的血液分开。对药物而言，胎盘屏障的通透性和一般毛细血管没有明显的区别。！至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。21第二十一页，共68页。（三）体内(tǐnèi)生物膜屏障（membraneb22第二十二页，共68页。22第二十二页，共68页。代谢（metabolism），药物在机体内发生化学结构(jiégòu)的改变过程。是药物在体内消除的重要途径。三、生物转化Biotransformation

1.药物代谢的部位

肝脏：

肝外部位：肠、肾、脑

等23第二十三页，共68页。代谢（metabolism），药物在机体内发生24

2.生物转化的主要(zhǔyào)过程Ⅱ相反应（PhaseⅡ）：Ⅰ相反应的产物通过与葡萄糖苷酸、硫酸、甲基、醋酸、谷胱甘肽和氨基酸等内源性辅因子(结合基团)进行化学结合反应(conjugation)，生成极性更高、更易于排泄的产物。Ⅰ相反应（PhaseⅠ）：通过氧化、还原、水解，引入或脱去一些基团(如-OH、-CH3、-NH2、-SH)，生成水溶性增高并适合于Ⅱ相反应的底物。24第二十四页，共68页。242.生物转化的主要(zhǔyào)过程Ⅱ相一种药物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学活性不同的代谢产物。药物的代谢是连续的步骤。可能经历几种Ⅰ相反应，之后可进行一种或几种Ⅱ相反应。代谢的结果可能是解毒，也可能是活化。代谢的能力是有限度的，且代谢反应的速率(sùlǜ)也可改变。3.生物转化的特点25第二十五页，共68页。一种药物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学活性不同的●肝微粒体酶：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾等脏器中也有存在。可催化N、O-去烷基、环氧化、硫氧化、氮羟基化等反应。只催化能通过细胞膜的脂溶性药物代谢。●非微粒体酶：存在于细胞浆（醇脱氢酶、醛氧化酶）、线粒体（胺氧化酶）、血浆（酰胺酶、胆碱脂酶）。结构类似体内正常物质、脂溶性小、水溶性较大的药物。●肠道菌丛的酶系统：肠道中。使葡萄糖醛酸结合物发生(fāshēng)酶促水解，形成肠-肝循环（enterohepaticcirculation）。4.主要的酶系统及部位26第二十六页，共68页。●肝微粒体酶：4.主要的酶系统及部位26第二十六页，共68页CYP2D6家族(jiāzú)亚家族酶●细胞色素P450药物代谢酶系，CYP450是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。27第二十七页，共68页。CYP2D6家族(jiāzú)亚家族酶●细胞色素P450药常见(chánɡjiàn)的肝药酶诱导剂Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡马西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黄霉素Chronicalcoholintake长期饮酒Smoking吸烟28第二十八页，共68页。常见(chánɡjiàn)的肝药酶诱导剂PhenytoinChloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸盐Sulphonamides磺胺类药Phenylbutazone保泰松Isoniazid异烟肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奥美拉唑常见(chánɡjiàn)的肝药酶抑制剂29第二十九页，共68页。Chloramphenicol氯霉素常见(四、排泄(páixiè)excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程。排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁代谢成挥发性代谢物如同CO2,经由肺脏呼出。高度亲脂的污染物经由母亲的乳汁排泄具有重要的毒理学意义。30第三十页，共68页。四、排泄(páixiè)excretion药物和毒物以原1.经尿液排泄①绝大部分药物(yàowù)经肾脏排出体外②只有非与血浆蛋白结合的药物(yàowù)（分子量小于6000的化合物）可被肾小球滤过肾小管分泌：主动分泌如丙磺舒，同类药物之间有竞争性肾小管的重吸收：脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的pH有关）31第三十一页，共68页。1.经尿液排泄肾小管分泌：31第三十一页，共68页。尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱(ruòjiǎn)性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。2.经其它途径排泄胃肠道及胆汁排泄肝肠循环32第三十二页，共68页。尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重肠肝循环（enterohepaticcirculation)LiverDrug指自胆汁(dǎnzhī)排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。33第三十三页，共68页。肠肝循环（enterohepaticcirculation经肺排泄(páixiè)挥发性高的有机溶剂如乙醇等经唾液、汗腺排泄铅、砷等重金属和某些生物碱等经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。34第三十四页，共68页。经肺排泄(páixiè)经唾液、汗腺排泄经乳汁、头发排第二节毒代动力学Toxicokinetics药物效应及不良反应与下列因素有关

靶细胞中药物的浓度

★血药浓度

给药剂量

因此，借助血药浓度的测定来反映靶细胞中药物量的变化是可行的。代谢动力学：描述不同剂量下药-时曲线的特征，用数学原理和方法研究目标物体内含量随时间变化的规律。35第三十五页，共68页。第二节毒代动力学Toxicokinetics药物效应及房室概念和房室模型：动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率(sùlǜ)。一室模型(onecompartmentmodel)二室模型(twocompartmentmodel)中央室(centralcompartment)周边室(peripheralcompartment)一、经典动力学模型ClassicalTtoxicokinetics36第三十六页，共68页。房室概念和房室模型：一、经典动力学模型Classical一房室模型：体内药物瞬时在各部位(bùwèi)达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位(bùwèi)浓度迅即达到平衡。二房室模型：药物在某些部位(bùwèi)的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位(bùwèi)中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。37第三十七页，共68页。一房室模型：体内药物瞬时在各部位(bùwèi)达到平衡，即给一房室(fánɡshì)模型（First-ordercompartmentmodel）药物吸收消除

一室模型计算公式：38第三十八页，共68页。一房室(fánɡshì)模型（First-orderco二房室(fánɡshì)模型二室模型药物中央室周边室吸收消除39第三十九页，共68页。二房室(fánɡshì)模型二室模型药物中央室周边室吸收消二室模型(móxíng)计算公式：C=Aet+BetC:t时血浆药物浓度

:分布速率常数

:消除速率常数B

相外延至纵轴的截距A

实测浓度和

相各相应t时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底＝2.718斜率=-

/2.303

斜率=-

/2.303

A+B

40第四十页，共68页。二室模型(móxíng)计算公式：C=Aet+Be二、动力学主要参数及其意义(yìyì)（一）单次给药的药-时曲线及主要参数41第四十一页，共68页。二、动力学主要参数及其意义(yìyì)（一）单次给药的药-时1、速率常数(Ka)速率常数是描述药物(yàowù)从一个部位转运到另一个部位的转运速率快慢的参数。根据速率常数的不同，可将药物(yàowù)在体内转运的过程分为以下3类零级动力学：药物按照恒定速率消除，单位时间消除的药量相同，又称恒量消除（半衰期变动）。一级动力学：药物在任何时间的消除速率与该时间在体内的药量成正比，恒比消除（半衰期不变）。非线性动力学：受染毒剂量影响，在体内药物浓度高于机体转运饱和值时，为零级动力学；当低于机体转运饱和值时，以一级动力学消除。42第四十二页，共68页。1、速率常数(Ka)零级动力学：药物按照恒定速率消除，单位2、表观分布容积(Vd)指体内药物应占有的体液总容积。以体内药物总量A(mg)和血浆药物浓度C(mg/L)之比表示。Vd与药物的理化性质有关，还与动物(dòngwù)的种属（体重）有关。是反映药物分布状况的一个重要参数。Vd＝A/C70kg正常人：

Vd=

5L

大部分分布于血浆。

Vd=10～20L

则分布于全身体液。

Vd＞45L已分布到组织器官中（细胞内）。

Vd＞

100L肯定集中分布至某个器官内（如碘集中于甲状腺）或更大范围组织内分布（如骨髂、肌肉或脂肪等组织中）。43第四十三页，共68页。2、表观分布容积(Vd)Vd＝A/C70kg正常人：4344

⑴推测药物在体内的分布范围呈度：已知：地高辛，A=0.5mg（已给药物的总量），C=0.78ng/ml（血浆药物浓度）。则Vd=A/C=645L。表示该药肯定在某个器官组织内集中分布（心肌(xīnjī)中浓度为血浓30倍，另外还分布于脂肪等组织中)。⑵初步推算用药剂量：C希望的血浆药物浓度×Vd该药表观分布容积=A应给药物总量Vd的意义：血浆5L细胞间液10L

细胞内液30L44第四十四页，共68页。44⑴推测药物在体内的分布范围呈度：Vd的意义：血浆5L12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)3、半衰期（Half-life,T1/2）：血浆中药物浓度下降(xiàjiàng)一半所需的时间。45第四十五页，共68页。12481632642468101214160T1/2T1/T1/2的意义反映药物在体内消除状况的一个重要参数。一级消除动力学消除药物：1.T1/2=0.693/ke，T1/2与浓度无关，为恒定值。2.确定给药间隔、预测连续用药达到Css的时间(shíjiān)和停药后药物的消除时间(shíjiān)。3.按一级消除动力学消除的药物，经过5个T1/2，体内药物基本消除。4.固定给药剂量和间隔时间(shíjiān)给药或恒速静脉滴注，经过4－5个T1/2基本可达Css零级消除动力学消除药物:T1/2=0.5C0/k046第四十六页，共68页。T1/2的意义46第四十六页，共68页。潜伏期持续期残留期4、药-时曲线(qūxiàn)下面积（AUC）由坐标横轴和曲线(qūxiàn)围成的面积。血管外单次给药的药-时曲线AUC(Areaundercurve)的意义:是研究药物制剂的一个重要指标。它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量。与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的总量，其单位是

g/(ml·h)。47第四十七页，共68页。潜伏期持续期残留期4、5、生物利用度（Bioavailability,F）指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。是评价药物制剂质量的一个十分(shífēn)重要的指标。吸收入人体循环的药量(A)给药总量(D)×100％F＝绝对生物利用度：相对生物利用度：F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%不同制剂AUC比较F=(AUC血管外给药

AUC静脉给药)×100%不同给药途径AUC比较48第四十八页，共68页。5、生物利用度（Bioavailability,F）吸F的意义：⑴质量控制：剂量、剂型(jìxíng)相同，厂家的制剂工艺、生产流程、原料不同，可以使药物的晶型、颗粒大小或其他物理特性发生变化，从而影响药物的崩解和溶解度，使药物的生物利用度改变。相对F是评价厂家产品质量的重要标准之一。如果制剂质量不合格，生物利用度低，临床疗效肯定差。⑵临床给药：对于一些治疗指数低或量效曲线陡峭的药物（如苯妥英钠、地高辛等），当制剂不同，批号、厂家改变时，应特别注意剂量的调整；制剂相同，在不同生理（饭前/饭后）或病理（肝、肾功能不全）条件下应用，也可引起生物利用度的改变。另外，口服药物时，由于首关效应也可使药物的生物利用度降低，也应引起重视。49第四十九页，共68页。F的意义：49第四十九页，共68页。不同药厂(yàochǎnɡ)所生产地高辛的药-时曲线给药途径、给药量相同，AUC不同，F不同50第五十页，共68页。不同药厂(yàochǎnɡ)所生产地高辛的药-时曲线50第6、血浆清除率(Clearance,CL)指单位时间内清除药物的血浆容积。是反映药物在体内消除状况的又一重要参数。并不是药物的实际排泄量，更多反映的是肝肾(ɡānshèn)功能的相对强弱。0.693VdT1/2(L/h)计算公式：CL=VdKe

=

51第五十一页，共68页。6、血浆清除率(Clearance,CL)0.693V(三)生理毒代动力学模型生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物(毒物)转运进出。房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义(dìngyì)速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。52第五十二页，共68页。(三)生理毒代动力学模型52第五十二页，共68页。生理毒代动力学的优点(yōudiǎn)：这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不同物种的毒代动力学。能使复杂的治疗方案容易调节。生理毒代动力学的缺点：需要较多的信息许多数学方程较难掌握许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。53第五十三页，共68页。生理毒代动力学的优点(yōudiǎn)：53第五十三页，共6实验设计目的：描述引起试验动物全身中毒的量效关系和时效关系；了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，为预测这些毒理学结果与临床用药安全性之间的关系提供资料；明确重复用药对动力学特征的影响;探讨给药剂量、药物体液(tǐyè)浓度和毒性反应之间的关系；预测药物毒性作用的靶器官(组织)，并解释中毒机制；明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应，以及与毒性反应种属间差异的关系；明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。二、药物毒代动力学的实验设计54第五十四页，共68页。实验设计目的：二、药物毒代动力学的实验设计54第五十四页，共1，药物毒性效应的定量表征全身中毒的定量可为评估受试种属负荷剂量提供依据，并有助于明确种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。中毒程度可用原形药物或其特定代谢产物的血浆(血清或全血)浓度或AUC表示。

2，采样时间点的调整在毒代动力学研究中，采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁以免干扰正常的研究，并引起动物过度的生理应激反应。每项研究的测试(cèshì)时间点应满足药物中毒评估的要求。时间点的确定应以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可根据预试验或剂量-毒性效应研究，以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型另行研究。三、药物毒代动力学考虑的一般原则55第五十五页，共68页。1，药物毒性效应的定量表征全身中毒的定量可为评估受试种3，确定剂量水平以达到合适的中毒量毒性研究中剂量水平的设置主要由受试种属的毒性和药理学效应所决定。低剂量:即无毒性反应的剂量。任何(rènhé)毒性研究的动物最小中毒量在理论上应等同于，或刚刚超过推荐病人(或已知的)的最高用量。中等剂量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能正常反映较低(或较高)中毒剂量的适当倍数(或分数)，以体现剂量-毒性效应关系。高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。56第五十六页，共68页。3，确定剂量水平以达到合适的中毒量56第五十六页，共684，给药途径以改变给药途径(例如吸人、体表或非肠道释放)来进行毒代动力学研究时，应基于受试药物拟推荐给药途径的动力学性质。对某一药品采用新的临床给药途径时，例如一种初期作为口服剂型开发的产品随后又作为静脉给药产品进行开发的情况下，必须确定改变临床给药途径是否会显著降低安全范围。该过程包括在人体比较现行的和推荐的给药途径下，进入体内原形药物和(或)其相关(xiāngguān)代谢产物量(AUC)。如果新给药途径引起人AUC的增加，或有生物转化通路的变化，则应通过动物毒理学和动力学研究以保证安全性。如果推荐的新途径与现有途径相比，进人体内的药物无显著改变，则其它的非临床毒性研究可着重于局部毒性试验。57第五十七页，共68页。4，给药途径57第五十七页，共68页。5，代谢产物的测定药物毒代动力学的主要目的是了解受试药物在产生毒理作用中达到的全身中毒量。但在下列情况下，血浆或其它体液中代谢产物浓度的测定在毒代动力学试验中更为重要：(1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时；(2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；(3)受试药物在体内可被广泛生物转化时；上述情况在毒性研究中给予动物(dòngwù)该药物后，测定主要代谢产物的血浆或组织浓度是评价中毒量的合适手段。58第五十八页，共68页。5，代谢产物的测定58第五十八页，共68页。6，分析方法将毒代动力学结合毒性试验，早期建立的分析方法应根据生物转化情况和种属差异来选择分析药物和检测基质(生物体液或组织)。研究方法对被测药物应是特异的，有足够(zúgòu)的准确度和精密度，定量限应满足为获得毒代动力学数据所预期测定的浓度范围。59第五十九页，共68页。6，分析方法59第五十九页，共68页。7，数据的统计评价所获数据应能对中毒量进行有代表性的评价。但由于动力学参数存在个体(gètǐ)内和个体(gètǐ)间的差异，毒代动力学资料的动物样本较小，因此通常不需要高精度的统计学处理。应该注意平均值或中位数的计算以及变异性的测定，在某些情况下，个体(gètǐ)动物的数据可能比统计分析的成组资料更为重要。60第六十页，共68页。7，数据的统计评价60第六十页，共68页。8，报告指对得到的毒代动力学数据、毒性效应结果的评价、以及应用毒代动力学资料对毒理学结果进行解释的综合报告。应提供(tígōng)动力学研究分析方法的概述，及其选择测定基质和药物的依据。动力学资料在申报资料中的位置，取决于是特异地对某一毒性研究，还是能支持所有的毒性试验。61第六十一页，共68页。8，报告61第六十一页，共68页。四、毒代动力学研究(yánjiū)的特殊问题1，单剂量毒性研究

通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此无法进行毒代动力学监测。如果需要对其进行研究，可在研究中采集血浆样本，储存以备后期分析，但要求待分析物在样本基质中稳定性数据合乎要求。为解决在单剂量毒性研究中出现的问题，在此项研究完成后可另进行毒代动力学研究。

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