肥胖治疗药物的作用机制

肥胖治疗药物的作用机制

肥胖是冠状动脉粥样硬化和脂肪代谢紊乱的主要危险因素。曾有人提出肥胖将成为21世纪人类健康的重要敌人之一。因此寻找有效安全的减肥方法已成为医学上重要的课题,而新的减肥药物的研制和开发就成为一种必然。目前有效的药物治疗仅停留在治疗时有效,一旦停药,体重又会不可避免地回升。随着对体脂调节的分子机制的深入了解,使各种针对不同的作用靶点的减肥药物不断涌现。以下综述减肥药物作用的特点及其研究进展。过去几年的研究使人们对调节体脂的分子有了更多的认识,目前已确定5个与肥胖有关的基因,obese(ob)基因、fat(fa)基因、tubby(tub)基因、diabetes(db)基因和agoutiyellow(Ay)基因,其中有3个基因(ob、db、Ay)在目前的制药学的发展过程中已被作为新的药物作用靶点,另外基因敲除小鼠的研究有助于对原来通路的证实及补充,并能寻找影响能量代谢平衡的其他关键因素,但有时可能得出相反的结果。减肥的有效策略和药物作用的特殊靶点就来源于对这些分子作用机制的了解。1食物摄入表面的显示1.1胃环境醇某些胃肠肽长期被认为是一种通过作用于下丘脑的饱腹中枢而产生饱腹感的激素。1.1.1cck和cck共益体对大鼠一般情况的需求补充在一些动物及人类的相关研究中发现CCK是最先发现的一种能减少食物摄取的肽类,尽管CCK等肽类可减少每次进食量,但动物每日自主进餐次数明显增多,体重仍维持在原水平,故从能量平衡的长期角度考虑,还有其他的信号与CCK共同调节进食行为,但CCK的类似物因其存在难以预料的不良反应没有应用于临床。1.1.2glp-1抑制食性药物的作用GLP-1酰胺化物由小肠L细胞中合成的胰升糖素原加工而成。同其他胃肠肽一样,GLP-1在下丘脑区广泛分布,但其结合位点主要位于下丘脑内侧区的弓状核和室旁核中。向饥饿大鼠的下丘脑区引入GLP-1可抑制其摄食活动,但同时引入GLP-1和GLP-1受体拮抗剂可恢复大鼠的饥饿诱导性摄食行为,从而表明GLP-1抑制食欲的作用与其受体的活化密切相关。Turton等发现,GLP-1可抑制中枢神经肽(NPY)诱导的摄食行为,但这种抑制作用只是与室旁核中NPY启动的突触后信号传递有关。近来有证据表明,GLP-1受体拮抗剂可阻抑瘦素对摄食活动和体重的抑制作用,从而说明GLP-1通路可能是瘦素这种食欲抑制信号的调节因子。可能影响GLP-1受体的小分子或GLP-1的类似物如enterostatin(一种胰脂肪酶中作为信号部分的五肽),有研究发现它能增加人们的饱腹感而减少食物摄入和通过选择性的减少脂肪摄入来达到减轻体重的目的。此外,支链淀粉(淀粉不溶素)也会影响食物的摄取。有研究发现蛙皮素(bombesin)族肽类(蛙皮素、促胃液分泌素、神经介质B)与CCK作用相似,都通过作用于下丘脑的饱腹中枢而产生饱腹感。1.2营养信号分子1.2.1分子类似物在动物实验中发现它们能减少食物的摄取。因此,有人认为这些分子的类似物可以作为减肥药物。羟基枸橼酸盐,是一种三羧酸循环的调节剂,它能抑制ATP-柠檬酸裂解酶,在动物实验中发现其能减轻体重,而临床试验中没有发现有相似的效果。1.2.2减少食物的采集氨基酸可作为一种减肥作用的靶点,机体选择性的缺乏个别的氨基酸能减少食物的摄取,这可能与影响皮质区的血清素3(5-HT3)受体有关。还有部分由小肠产生的ApoA-IV调节剂,可能通过影响脂肪从小肠到外周循环的转运而减少食物摄取,也有望发展为减肥药物。2食物输入指示用于调节2.1神经溶菌近年来了解最深入细致的食物调节领域是中枢的神经肽的作用机制。2.1.1肌肉注射给予小鼠Leptin是1994年通过定位克隆基因而被认识的一种肽类,来源于脂肪细胞,也可来源于胎盘或是胃,是最主要的脂肪传入信号。主要功能是通过减少食物的摄入和增加中枢神经系统的产热对体重和体脂含量进行调节。瘦素调节能量的功能至少部分是通过影响弓状核上的NPY的合成和释放,减少Agouti相关蛋白(AGRP)的表达,增加黑素细胞刺激素的前体(POMC),能减少食物摄入和饱腹因子的转录来实现的,因瘦素能同时影响这些因子,在过度表达瘦素的转基因小鼠中几乎能完全消除体脂,这个脂源性的细胞因子已被应用于临床试验,它能产生一种剂量相关性的体重减轻,也在极少数瘦素缺乏的个体中显示出临床有效性,但在注射部位会出现明显的不适。尽管由于各方面的原因在早期临床试验中瘦素的作用有限,但瘦素受体的小分子激动剂还是很有前景的,它能激活细胞内的信号转导系统,还可以进入血脑屏障,因此它比以饱和转运方式通过血脑屏障的蛋白复合物更有潜力地刺激瘦素受体,而且发现它与2型糖尿病的胰岛素增敏作用有关,所以瘦素通路的增敏物质还需要深入研究。2.1.2jak/stat通路CNTF是一种神经细胞因子。它在啮齿类动物的神经胶质细胞上表达,并能减少食物的摄入和减轻体重。它可能是通过激活瘦素受体表达的细胞中的JAK/STAT通路来发挥作用的。虽然CNTF不可能参与正常体重的调节,但它在病理性的体重调节中所起的作用使这种细胞因子值得进一步深入研究。2.1.3y5的受体抗剂它的合成与释放受胰岛素、瘦素、饥饿调节。其中NPY-Y1和NPY-Y5的受体拮抗剂正被开发作为治疗肥胖的有效药物。Zimanyi等报道敲除NPY、NPY-Y1和NPY-Y5受体并不影响营养的水平,这提示当NPY缺失时有其他的系统来代替它。这也许会限制NPY拮抗剂的应用。2.1.4mc4r多因子激动剂在未来减肥药物的研制中,特别是自从有报道在极度肥胖的个体中发现POMC和MC4受体缺失的基因缺陷后,促黑皮质素受体系统是很具有吸引力的。α-MSH有13个氨基酸组成,为POMC基因编码,在下丘脑区广泛分布。它能减少食物的摄取。它的食欲抑制作用受到MC4R的调节,如果消除MC4R的抑制性调节作用,不可避免地会导致食欲亢进和肥胖。敲除MC4受体的小鼠肥胖程度与缺失瘦素受体的肥胖小鼠相当。这提示特异性的MC4受体激动剂可能在肥胖的治疗中非常重要。促黑皮质素受体系统在一种Agouti基因(黄色带基因)缺陷的、被称为致死黄(lethalyellow,Ay/a)小鼠中也起了关键作用,此种小鼠出现肥胖综合征是由AgP-MC4R传递的食欲抑制信号出现紊乱所致。2.1.5mch的小鼠脑外侧核MCH受体的拮抗剂是另一种比较有前景的药物。MCH产生于下丘脑外侧核,在脑内微注射MCH会增加食物的摄入。敲除MCH的小鼠变得消瘦,提示这种肽在控制食物的摄入与体脂的贮存方面起着生理性调节作用。最近才被定义的MCH受体被用作MCH拮抗剂的模板。2.1.6和受体阿片肽样受体是第一批显示出调节进食的肽类受体。它的μ和κ受体能通过调节脂肪的摄入来影响进食和大量营养素的选择。但因为阿片样物质具体的作用机制还不十分明确,是否能将这种机制用于开发新型的减肥药物还需深入研究。2.1.7调节乳液激素有些能刺激进食,因还有其他更显著的生物学效应故现在研究此种肽类甚少,如甘丙肽(GAL),它是一种内源性肽,将其注入脑室后能增加食物摄入。而缺失甘丙肽的小鼠不会泌乳,提示对产生乳汁的激素的调节也是它作用之一。增食欲素A最初认为是一种刺激食物摄入的肽类。在大鼠和狗中却发现缺乏增食欲素和增食欲素受体能导致嗜睡症。提示增食欲素能产生一种觉醒功能,而它影响食物的摄入可能是一种继发效应,但睡眠是否选择性地导致过食还有争论。促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和尿皮质激素也可影响食物的摄入和体重。因此,CRH受体和CRH结合蛋白也被认为可以作为减肥药物的治疗靶点,而对此通路的干预可能产生一系列不良后果,如压力过大或焦虑等。2.2单胺机制单胺包括血清素、儿茶酚胺、组胺等,在维持体脂恒定中起着重要作用。2.2.1-ht2c激动剂在单胺通路中血清素系统也是现在研究较多的一个系统。血清素可调节进食量和选择营养素。刺激室旁核的血清素受体能减少脂肪的摄入,但对蛋白质及碳水化合物的摄入没有影响。减少脂肪摄入的芬氟拉明可能是通过5-HT2C受体起作用,对于敲除5-HT2C的小鼠这种减少脂肪的作用是减弱的。因此,特异性5-HT2C激动剂有可能成为重要的治疗肥胖的药物,但需要警惕这些受体的脱敏可能会导致易感性疾病(它在敲除该基因的小鼠中出现)的发生。虽然血清素受体可能是影响食物摄入总量和脂肪摄入的有效位点,但芬氟拉明和去氧芬氟拉明会引起心脏瓣膜病变,使通过血清素受体作用的新药研制受到限制。2.2.2-受体抗剂去甲肾上腺素受体也被认为可以调节食物摄入。刺激α1-去甲肾上腺素受体减少食物摄入。酚妥拉明是一种α1-受体拮抗剂,它能影响食物的摄入。动物实验研究表明,刺激α2-受体会增加食物的摄入,而α2B-肾上腺素受体的多态性可能与人类的代谢率降低有关。而脑内β2-肾上腺素受体能减少食物的摄入。激动剂型的药物通过临近的去甲肾上腺素分泌或是阻断去甲肾上腺素的再摄取来激活相应的受体。2.2.3减少食物中的食物2激动多巴胺(D1/D5和D2/D3/D4)受体会影响人们对食物种类的选择,使人们对周围食物产生快感,可以减少食物的摄入。但是否能作为药物减肥有效的作用靶点还需进一步研究。2.2.4酚噻嗪体重增加的因素中枢组胺(H3)受体是一种调节进食的信号。应用酚噻嗪出现体重增加是通过组胺受体间相互作用引起的。有研究发现,组胺可能是通过释放去甲肾上腺素来发挥调节进食作用的。3减少饮食中脂肪的吸收奥利司他(orlistat)抑制了肠道主要的脂肪酸转运子(FATP4)的转运过程,从而抑制胃肠道胰脂肪酶活性,以达到减少饮食中脂肪的吸收。应用奥利司他会产生脂肪泻,因此对脂肪泻引起的人体大量脂肪酸丢失可能引起的后果应认真评估。联用某些药物可以明显减轻脂肪便引起的不良反应,但会增加二价阳离子的丢失。4提高生产力4.1增加能量支出甲状腺素通过增加产热来达到减重的目的。但它在增加能量的支出并能减少体脂的同时也丢失机体大量的肌肉组织和骨钙。如果这些不良作用能消除,那能量的消耗与脂肪的消除是有效的。4.2-ar结构蛋白及诱导3-ar易感因素β3-AR主要分布在脂肪组织,控制能量代谢和体温。有研究发现肥胖的易感因素与β3-AR结构的遗传有关。β3-AR激动剂可能增加能量的消耗,所以受到一定重视,由于在临床试验中出现了双手震颤、心动过速等不良反应,且专一性和药效均欠理想,β3-AR激动剂并未受到重视。4.3ucp-1代谢作用棕色脂肪组织的线粒体中包含解偶联蛋白(UCP),现已发现有5种UCP,其中UCP-1在ATP产生的解偶联氧化代谢过程中起关键作用。UCP-1可能参与啮齿类动物的体温和体重的调节,增加这种蛋白的表达或激活该蛋白的解偶联的氧化磷酸化会使能量转化成热能。由于成人的棕色脂肪含量较低,故UCP-1的表达也较低,但UCP-2和UCP-3在成人组织中高度表达。该类药物可通过激活或增加UCP-2和UCP-3的表达,从而增加能量消耗或营养素的氧化率。4.4ptp-a5调节关键指标的作用PTP-1B在下丘脑聚集了瘦素反应性神经核的区域表达,会产生胰岛素抵抗。研究表明,胰岛素抵抗在PTP-1B敲除的小鼠中减弱,缺乏PTP-1B小鼠不会得糖尿病,也不会产生多食引起的肥胖。瘦素缺乏的小鼠若缺失PTP-1B时体重会减轻,它通过减少体内的脂肪组织,增加静息时的代谢率来实现。有研究发现,PTP-1B缺乏的小鼠能增加瘦素介导的体重下降和食欲减退,而这些小鼠能减少体内脂肪分泌瘦素的比率,及瘦素的敏感性,增加下丘脑区域瘦素介导的Stat3酪氨酸磷酸化。还发现PTP-1B能使瘦素相关的激酶Jak2去磷酸化,底物结合实验进一步证明,PTP-1B底物是瘦素激活的Jak2,而不是Stat3或瘦素受体。这提示PTP-1B负向调节瘦素信号可能是调节肥胖的另一机制。体外研究表明,PTP-1B可能成为治疗瘦素抵抗的一个较好的靶目标,这为解决肥胖问题提供了一个较好的思路。这些资料显示药物抑制PTP-1B的激活可能是减肥的有效机制。5影响脂肪代谢的例子5.1tnf调节内脏型肥胖者腹部脂肪组织中TNFα转换酶活性增加,因此体内TNFα水平增高,分泌增加。TNFα可抑制脂肪细胞的胰岛素受体底物(IRS-1)的胰岛素刺激的酪氨酸磷酸化,下调脂肪细胞葡萄糖转运子4(GLUT-4),也可使参与调节脂肪组织分化和能量储存的过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)活性降低。TNFα活性增加,导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。5.2u3000小鼠血浆中抵抗素应用人的抵抗素含有108个氨基酸,由脂肪细胞分泌至外周血中发挥激素的作用。抵抗素在高脂饮食导致的肥胖和胰岛素抵抗小鼠以及遗传性ob/ob和db/db肥胖小鼠血浆中均显著升高;给予上述小鼠抵抗素的中和抗体,能够显著降低血糖至正常水平,同时胰岛素敏感性提高;相反如给予正常小鼠抵抗素可使其血糖升高,胰岛素作用减弱。体外实验证实,加入抵抗素使3T3-L1脂肪细胞系在胰岛素作用下葡萄糖的利用率下降了37%,而加入抵抗素的中和抗体则使其利用率增加了42%。总之,抵抗素是一种将肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病联系起来的新型激素,研究抵抗素拮抗剂将有利于上述疾病的治疗。5.3脂连素类似物脂连素是近几年发现的,一种主要由脂肪细胞分泌的激素,它属于可溶性防御性胶原家族,含244个氨基酸,血浆脂连素水平与体脂百分比、腰股比、空腹胰岛素及餐后2h血糖显著负相关,与胰岛素敏感指数呈正相关。脂肪储量越大,脂连素水平越低。脂连素(主要是其球状区域16)能增加脂肪酸代谢中的一些分子,如CD36(脂肪酸转运蛋白)、酰基辅酶A氧化酶、解偶联蛋白2